호흡기질환 분야에서도 가장 많은 관심을 받은 부분은 폐쇄성폐질환 부분이었다. 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 새로운 치료제로 관심을 모으고 있는 QVA149 관련 연구들이 대거 발표돼, 약물의 효과와 안전성을 입증했다. QVA149는 지속성 베타2작용제(LABA)인 인다카테롤(indacaterol) 110㎍과 지속성 항콜린제(LAMA)인 글리코피로니움(glycopyrronium) 50㎍ 복합제로, 1일 1회 투여하는 전략이다. 이번 학술대회에서는 IGNITE 프로그램에 포함된 SHINE, ILLUMINATE, SPARK, FRAME 연구 등에 대한 결과가 대거 발표됐다.

SHINE 연구
SHINE 연구에서는 QVA149와 글리코피로니움, 인다카테롤, 티오트로피움 단일요법, 위약 간 효과차이를 비교했다. 다기관 이중맹검 위약군 및 활성 대조군 연구로 26주간 진행됐으며, 40세 이상, 중등도~중증 COPD 환자(FEV₁/FVC 0.7 미만, FEV₁ 30% 이상 80% 미만), 흡연역 10갑년인 2144명을 무작위로 QVA149(110 + 50㎍), 인다카테롤(150㎍), 글리코피로니움(50㎍), 티오트로피움(18㎍), 위약군으로 분류해 폐기능, 호흡곤란지수(TDI). SGRQ 점수 등에서의 개선정도를 비교했다.

우선 QVA149군과 위약군 간 1초강제호기량(FEV₁) ACU(areas under curves) 5분~4시간을 비교했을 때 QVA 149군은 370mL, 위약군은 260mL로 치이를 보였고 최저 FEV₁은 각각 214mL, 120mL, TDI는 1.17, 1, SGRQ 점수는 -2.71, -3.77로 QVA149군에서 유의하게 나타났다.


연구팀은 “다른 약물군과 비교했을 때도 폐기능, 호흡곤란 정도, SGRQ 점수 등에서도 유의한 경향을 보였다”며 “이전에 사용한 약물에 상관없이 중등도~중증 COPD 환자에서 QVA149가 유의한 개선을 보였다”고 정리했다.

BLAZE·SPARK 연구
SHINE 연구초록에서는 이전 치료군에 대한 내용을 크게 언급하지 않았지만 BLAZE, SPARK 연구에서는 티오트로피움 단독군 대비 폐기능, 악화율 감소 효과, 안전성을 입증했다.

먼저 중등도~중증 COPD 환자를 대상으로 한 BLAZE 하위분석 연구에서는 티오트로피움 대비 QVA149의 호흡곤란 개선율이 뛰어난 것으로 나타났다. 40세 이상 중등도~중증 COPD 환자 247명을 QVA149군과 티오트로피움 18㎍군, 위약군으로 분류했고 치료 6주 후 SAC-TDI로 호흡곤란 개선도를 평가했다.

그 결과 전반적으로 QVA149가 호흡곤란에 있어서 치료효과가 좋은 것으로 나타났다. QVA149군-위약군, QVA149군-티오트로피움군, 티오트로피움군-위약군 간 치료효과를 비교했을 때 SAC-TDI 점수는 각각 1.37, 0.49, 0.88 차이를 보였다. 또 SAC-TDI 점수가 1점 이상 개선된 비율 역시 QVA149군 34.7%, 티오트로피움군 24.9%, 위약군 18.1%였다. 유해반응 발생율은 각각 35%, 35.5%, 39.4%로 비슷했다.

SPARK 하위분석 연구에서는 중증~고도중증 COPD를 대상으로 QVA149군과 티오트로피움군 간 폐기능과 악화율을 비교했다.  QVA149군은 741명, 티오트로피움군은 742명이었고, 1, 4, 12, 26, 38, 52, 64, 76주째 약물 투여 후 FEV₁을 평가했다. 치료는 64주동안 시행했다.

76주째 최종평가한 결과 약물투여 30분후 FEV₁은 QVA149군에서 1.07L에서 1.19L로 개선됐고, 티오트로피움군은 1L에서 1.09L로 개선됐다. 1시간 후 FEV₁ 평가에서도 각각 1.09L에서 1.21L. 1.01L에서 1.09L로 효과가 유의하게 지속된 것으로 나타났다. 악화 발생율은 QVA149군이 티오트로피움군보다 14% 낮았다.

ILLUMINATE 연구
LABA 제제인 살메테롤 50㎍과 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 제제인 플루티카손 500㎍ 복합제인 세레타이드로 치료받은 이들을 대상으로 한 연구도 발표됐다.

ILLUMINATE 하위분석 연구에서는 1일 2회 LABA + ICS 복합제인 세레타이드를 복용하고 있는 122명을 무작위로 QVA149군과 세레타이드군으로 분류해 효과, 안전성, 내인성을 비교했다. 평가는 26주째 시행했고, 폐기능은 FEV₁ AUC 0~12시간, 최저 FEV₁, 악화, 안전성을 평가했다.

연구결과 사전에 세레타이드로 치료했음에도 QVA149를 복용한 이들의 FEV₁ AUC 0~12시간은 12주째 0.18L, 26주째 0.16L 개선됐고, 최저 FEV₁도 12주째 0.14L, 26주째 0.15L 개선된 것으로 나타났다. 또 악화가 발생한 비율도 QVA149군 23명, 세레타이드군 41명으로 유의하게 낮았다.

한편 악화율만 평가한 또다른 하위분석 연구도 발표됐다. 연구에서는 40세 이상 환자 중 전년도 악화병력이 없는 522명을 무작위로 QVA149군과 세레타이드군으로 분류해 폐기능, 호흡곤란, 구급약물의 사용율을 비교했다.

결과에서는 QVA149군이 세레타이드군에 비해 중등도~중증 악화를 20%, 모든 종류의 악화를 31% 낮춰주는 것으로 나타났지만, 통계적 유의성은 없었다.

FRAME 연구
현재 계획 중인 FRAME 연구의 디자인도 발표됐다. 이 연구에서는 QVA149와 세레타이드 간 COPD 악화 감소 효과의 비교를 목적으로 하고 있다. 이 연구는 ILLUMINATE 연구에서 폐기능에 대한 우위성을 입증했다는 점에서 QVA149의 효과를 추가적으로 뒷받침해줄 수 있다는 의미가 있다.

다기관 이중맹검 활성 대조군 임상시험으로 중등도~고도중증 COPD면서 40세 이상, 지난 12개월 간 1회 이상 악화가 있었던 3332명을 모집할 계획이고, 전신성 코르티코스테로이드, 항생제 사용여부와 함께 FEV₁ 25% 이상 60% 미만인 여부를 평가하게 된다.

1차 종료점은 52주 치료 후 300일 추적관찰한 결과 모든 COPD 연간악화율에서의 비열등성이고, 2차 종료점은 악화, 폐기능, 건강상태, 안전성, 내인성 등에서의 잠재적인 우위성 입증이다.

COPD 관련 기관지경련 유지치료 아클리디니움 + 포르모테롤 복합제
- 단일요법보다 뛰어나

CHEST World Congress 2014에서는 QVA149와 함께 지속성 항콜린제인 아클리디니움(aclidinium)과 LABA 제제인 포르모테롤 고정용량 복합제에 관련된 연구들도 발표됐다.

ACLIFORM 연구
ACLIFORM  연구에서는 아클리디니움 400㎍ + 포르모테롤 12㎍(400/12)의 효과와 안전성을 아클리디니움 400㎍ + 포르모테롤 6㎍(400/6), 아클리디니움 단독군, 포르모테롤 단독군과 비교한 연구다.
대상군은 FEV₁ 54%인 안정형 COPD 환자 1729명으로, 연구팀은 24주째 기저시점 대비 FEV₁의 변화와 최저 FEV₁의 차이를 비교했다.

24주째 FEV₁ 평가 결과 아클리디니움 + 포르모테롤 400/6군은 69mL, 400/12군은 125mL로 향상된 것으로 나타났고, 위약군과 비교했을 때는 각각 244mL, 299mL 차이를 보였다. 아클리디니움 단독군은 174mL, 포르모테롤 단독군은 160mL 변한 것으로 나타났다. 최저 FEV₁은 포르모테롤 단독군 대비 400/6군은 53mL, 400/12군은 85mL 차이를 보였다.

유해반응 발생율은 전체 치료군에서 49~57% 사이로 비슷하게 나타났다. 가장 많이 나타난 유해반응은 비인두염, 등의 통증이었다.

AUGMENT COPD 연구
AUGMENT COPD 연구는 3상임상으로, COPD 관련 기관지경련 유지치료에 사용되는 지속성 항콜린제인 아클리디니움과 LABA 제제인 포르모테롤 고정용량 복합제의 효과와 안전성을 평가한 연구다.

안정형 COPD 환자 1692명을 대상으로 했고, 연구에서는 이들을 무작위로 1일 2회 아클리디니움 400㎍ + 포르모테롤 12㎍군(FDC 400/12), 아클리디니움 400㎍ + 포르모테롤 6㎍군(FDC 400/6), 아클리디니움 400㎍군, 포르모테롤 12㎍군, 위약군으로 분류했다. 효과종료점은 약물투여 1시간 후 FEV₁, 최저 FEV₁에서의 차이였고 유해반응 발생률도 평가했다.

24주째 평가결과 FDC 400/12, 400/6군에서는 약물투여 1시간 후 FEV₁이 기저시점대비 각각 108mL, 87mL로 아클리디니움 단독군보다 효과가 좋은 것으로 나타났다.

최저 FEV₁의 경우 포르모테롤군과 비교했을 때 FDC 400/12군은 45mL, 400/6군은 26mL 차이를 보였다.
치료를 중단한 비율은 위약군 30%, 치료군 18~22%로 나타났고, 유해반응으로 인한 약물복용 중단율은 FDC 400/12과 위약군 모두 6.3%로 나타났다. 이외 FDC 400/6군은 6.6%, 아클리디니움군 4.7%, 포르모테로 12㎍군은 4.2%였다. 유해반응 중 기침, 비인두염이 가장 흔하게 나타났고, 중증 유해반응 발생율은 전반적으로 비슷하게 나타났다.

이에 연구팀은 아클리디니움 + 포르모테롤 복합제가 각각의 단일요법보다 효과가 좋았고, 안전성도 유의하게 유지됐다고 정리했다. 이와 함께 장기간 안전성을 평가한 연구도 발표됐다. 중등도~중증 COPD 환자 590명을 대상으로 한 연구로, 연구에서는 FDC 400/12군과 포르모테롤 12㎍군으로 무작위 분류해 안전성을 평가했다. 환자들의 평균 FEV₁은 1.3L, 기관지확장제 투여 후 FEV₁은 51.3%로 예측된 이들이었다.

양 군에서 연구를 완료한 환자들의 비율은 복합제군 67.6%, 단독군 67.2%로 비슷했다. 유해사건 발생률은 71.4%, 65.7%로 복합제군이 조금 높았다. 유해반응은 대부분 요로감염, 부비동염이었고, 중증 유해반응은 양군에서 비슷하게 나타났다. 단 폐렴의 경우는 복합제군 4명, 단독군 1명으로 차이를 보였다.

COPD - 비타민 D 수치 연관성 발표
- 국내 KOLD 코호트 연구 하위분석 연구 결과

국내 KOLD(Korean Obstructive Lung Disease) 코호트 연구의 하위분석 연구도 이번 학술대회에 이름을 올렸다. 세브란스 호흡기내과 교수팀은 KOLD 연구 자료를 기반으로 혈청 비타민 D 수치가 폐기능, 급성 악화, 6분 걷기 거리, 삶의 질에 미치는 연관성을 평가했다.

대상환자는 193명이었고, 연령, 성별, BMI, 흡연으로 인한 폐기능에의 영향은 보정했다. 193명 중 12명은 정상(30ng/mL 이상), 28명은 부족(29~30ng/mL), 나머지 153명이 결핍(20ng/mL 미만)으로 나타났다.
비타민 D 수치는 FEV₁. FEV₁%. FEV/FVC와는 연관성을 보였지만, 악화여부에는 차이를 보이지 않았다.
6분 걷기 거리 역시 혈청 비타민 D 수치와 연관성을 보였고, 6분걷기 후 호흡곤란 점수는 혈청 비타민 D 수치가 높아질수록 낮아지는 경향을 보였고, 산소포화도는 증가했다. 단 SGRQ는 비타민 D 수치와 연관성을 보이지 않았다.이에 연구팀은 “혈청 비타민 D 수치가 폐기능, 신체활동, 6분 걷기 후 호흡곤란 증상에 연관성을 보였다”고 정리했다.

경구 vs 흡입 코르티코스테로이드 비교
- “천식 치료 효과·안전성 차이 없어”

천식 관련 세션에서는 경구 코르티코스테로이드가 흡입 코르티코스테로이드와 비슷한 효과와 안전성을 보인다는 연구가 발표됐다. 연구팀은 6~15세의 중등도 지속성 천식 환자 40명을 무작위로 경구 코르티코스테로이드군과 흡입 코르티코스테로이드군으로 분류해 3개월째 천식증상 조절 효과 및 안전성을 평가했다.

흡입 코르티코스테로이드군은 1일 2회 200mcg, 경구 코스티코스테로이드군에게는 0.5mg/kg(최대 10mg/kg) 프레드니손을 투여했다. 효과는 낮과 밤시간의 기침, 활동재한, 기관지확장제의 사용, FEV₁, 천식관리 수준등을 평가했다. 안전성은 혈압, 치료전후 혈청 코르티솔 수치, 공복혈당 등을 평가했다.

3개월째 평가결과 연구 참가자들은 모두 낮과 밤시간의 기침 정도, 기관지확장제의 필요성, 활동제한 등에서 유의한 개선을 보였다. 단 최고호기유속율(PEFR)은 경구용군에서 조금 더 높게 나타났다.
이외 안전성 평가에서 유의한 차이를 보이는 부분은 없었다. 양군 모두에서 코르티솔 수치는 감소된 것으로 나타났지만, 아드레날린 부족에 대한 전조나 증상을 보이는 이는 없었다.

즉 이는 중등도 지속성 천식 환자에서 경구 코르티코스테로이드 제제가 흡입 코르티코스테로이드 제제와 효과와 안전성 면에서 차이를 보이지 않은 것으로, 연구팀은 “실제 임상에서 흡입 코르티코스테로이드의 대체 전략으로 경구 코르티코스테로이드를 사용할 수 있을 것”이라고 주장했다.


아스피린 민감성, 중증 천식·호흡기질환 증상 악화

중증 천식 및 호흡기질환에서 아스피린 민감성이 증상을 악화시키는 임상적 마커로 활용할 수 있다는 근거가 마련됐다. 아스피린 악화성 호흡기질환(AERD)은 일반적으로 비용종을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP)과 연관성을 보였지만, 큰 틀에서 아스피린 민감성이 중증 천식에 영향을 미치는 지에 대해서는 근거가 많지 않았다.

이에 연구팀은 천식 환자 코호트 연구에서 중증 천식과 CRSwNP 간 연관성을 평가, 아스피린 민감성의 임상적 마커로서의 역할에 초점을 맞췄다.

이 연구는 2010~2011년 천식으로 검진된 492명을 대상으로 했다. 환자들의 평균연령은 45세, 70.5%가 여성이었다. 환자들의 아스피린 민감도는 GINA 가이드라인에 따라 분류했고, 그 결과 17.3%가 간헐적 과민이었고 82.7%가 지속적 과민으로 나타났다. 중증도로 분류했을 때 경증은 24.6%, 중등증은 31.4%, 중증은 26.7%였다.

이와 함께 ARIA, EPOS 가이드라인을 통해 알레르기성 비염, 비알레르기성 비염, CRSwNP, 비용종 비동반 비부비동염 환자로 구분했다. 아스피린 과민성은 임상적 병력, 비강 증상에 의한 CRSwNP, 비강 내시경 등으로 평가했다.

환자들을 분석한 결과 전체 천식환자 중 15%가 아스피린 과민성이 있었고, 이는 천식의 중등도와 연관성을 보였다. 특히 중등증~중증 지속성 환자비율은 4.3배 많았고, CRSwNP 환자들의 경우 중증 지속성 천식 위험도가 3.4배 높았다. 아스피린 과민성이 있고 CRSwNP가 동반됐을 경우에는 위험도가 9.05배까지 증가했다.
이에 연구팀은 “아스피린 과민성이 중증 천식에 대한 임상적 마커로 적용이 가능하고, CRSwNP 동반 여부도 잠재적으로 호흡기질환의 마커로 적용할 수 있을 것”이라고 주장했다.