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로타바이러스 백신의 특징 비교 및 로타릭스®의 임상적 장점
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[0호] 승인 2014.05.16  09:56:29
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 최근 '로타바이러스 백신의 특징 비교 및 로타릭스®의 임상적 장점'을 주제로 심포지엄이 개최됐다.
신종범 교수(인제의대)의 강연 후 질의응답이 이어졌다. 이날의 강연 및 질의응답 내용을 간략히 정리한다. 

   
신종범
인제의대 교수
부산백병원
소아청소년과
로타바이러스의 미생물학적 특징
RNA 바이러스인 로타바이러스는 지름 70~85 nm로 크기가 작으나 10개의 바이러스 입자로도 감염이 가능할 정도로 감염성이 높고 저온, 건조, 자외선 등의 환경에서도 생존이 가능하다. 또한 사람 손에서도 4시간 이상 생존이 가능하므로 일반적 위생 관리 환경에서는 매우 제어가 어렵고 신생아실 등에서 기하급수적으로 증가할 수 있다. 로타바이러스는 인플루엔자 바이러스와 유사점이 많은데, 2개의 중화 항원(neutralizing antigen)이 있고 겨울에 특징적으로 많이 발생하며 전염성이 강하고 사람 균주와 동물 균주간에 유사점이 발견된다는 점에서 그렇다.

로타바이러스 혈청형
로타바이러스 혈청형은 outer capsid인 VP7의 G타입과 VP4의 P타입 조합으로 이뤄지며, 현재까지 이론적으로는 약 800개 이상의 조합이 가능하지만 사람 로타바이러스 조합으로는 60여 개의 조합이 알려져 있다. 전 세계적으로 G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8]의 5가지가 가장 많이 나타나는 것으로 알려져 있으나 유행하는 혈청형은 그 지역과 시기에 따라 달리 나타나며, 한국에서는 최근 P[6]타입이 증가했다는 보고가 있다. 전 세계적으로도 G3P[6], G12P[8] 등 다양한 혈청형이 새로이 emerging하고 있다는 여러 보고가 있다.

로타바이러스 발생현황
일반적인 감염성 바이러스는 개발도상국에서 주로 발생하는 반면 로타바이러스는 선진국과 개발도상국 간에 발생률의 차이를 보이지 않는다. 그 이유는 일반적인 위생 환경에서 조절이 어렵기 때문이다. 선진국에서는 6개월 미만의 어린 연령에서 로타바이러스 감염 발생률이 높은 비율을 차지하며, 특히 전염력이 강한 로타바이러스는 원내감염률이 높은데 이러한 원내감염은 4개월 미만의 연령에서 계절적 차이가 없이 나타난다는 것이 특징이다. 우리나라의 경우 산후 조리원에서의 로타바이러스 집단 감염이 최근에도 발생돼 지속적으로 문제가 되고 있다.

로타바이러스 감염의 특징
로타바이러스는 24개월까지 3~4회 정도 감염될 수 있는데, 대개 첫 감염 시의 증상이 가장 심하게 나타난다. 로타바이러스는 다른 감염과 달리 중증 감염의 경우 1~2회만 자연적으로 감염되면 혈청형에 관계없이 교차보호(cross protection)가 된다는 특징이 있다.

로타바이러스 백신 간의 차이 및 특징
현재 로타바이러스 백신은 2회 접종하는 로타릭스®와 3회 접종하는 로타텍® 2가지가 사용되고 있는데 이 두 백신은 근본적인 개발 컨셉이 다르다. 로타릭스®는 로타바이러스 자연 반복감염에 의한 폭넓은 예방 효과를 재현하기 위해 순수 사람 로타바이러스에서 유래한 균주를 약독화한 생백신으로, 사람균주 백신의 경우 장에서 복제가 잘 되기 때문에 2회 접종만으로 예방이 가능하고, 자연적으로 2회 로타바이러스에 감염된 것과 같은 효과를 보여 G1P[8] 균주 하나만으로 주요 혈청형에 대해 폭넓은 예방 효과를 얻을 수 있다. 반면 로타텍®은 소균주를 기반으로 해 사람균주와의 유전자 재조합 방식으로 개발된 백신이기 때문에 자연 반복감염에 의한 예방 개념이 아닌 각각의 혈청형을 소-사람 유전자를 재조합해 type-specific하게 면역반응을 일으키는 개념으로 만들어졌다. 로타텍®은 예방을 위해 3회 접종이 필요하다.

   
 
로타바이러스 백신의 유효성 자료 비교
백신의 효과는 백신을 접종하지 않은 군과 대비해 약 70% 이상의 유효성을 보이는 경우 매우 높은 효과를 나타내는 백신으로 판단할 수 있다. 로타릭스®와 로타텍®은 두 백신 모두 시판 전후의 다양한 임상을 통해 백신의 우수한 효능, 효과를 보였다. 로타릭스®의 경우 우리나라와 유사한 선진 아시아 3개국(홍콩, 대만, 싱가폴)의 대규모 임상시험에서 백신에 포함된 타입뿐 아니라 포함되지 않은 타입에 대해서도 모두 접종 후 3년 동안 100%에 가까운 지속적으로 높은 효과를 나타냈다. 이 외에도 유럽, 남미, 아프리카 등의 다양한 지역에서의 대규모 임상을 통해 우수한 예방 효과를 입증했다. 시판 후 실제 접종 후의 유효성을 평가한 최근 미국의 보고 자료에서도 두 백신 모두 90% 이상의 예방효과를 나타냈다. 따라서 5가 백신은 5개의 혈청형에 대해 효과가 있고 1가백신은 1개의 혈청형에 대해서만 효과가 있어 5가 백신이 더 우수할 것이라는 가정은 설득력이 없는 것으로 밝혀졌다. 결론적으로 지난 7년간의 임상적 사용 결과를 검토해 봤을 때도 두 백신은 유효성 면에서 차이를 보이지 않는다고 할 수 있다.

로타릭스®의 장점
백신을 선택할 때에는 그 백신의 효과 외에도 안전성, 순응도, 비용대비 효과 등의 여러 가지 사항을 고려해야 한다. 로타바이러스 백신의 경우 어린 나이에 많이 감염되는 특징이 있어 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서도 생후 6주 이후 가능한 한 빨리 접종을 시작할 것을 권고하는 등 조기에 예방하는 것이 매우 중요하다. 로타릭스®는 2회 접종으로 완료되기 때문에 빠르면 생후 6주에 시작해 10주에 마칠 수 있어 3회 접종을 해야 하는 로타텍®에 비해 최소 4주 빠른 예방효과를 나타낼 수 있다는 것이 가장 큰 장점이다. 또한 최근 미국 건강보험자료에 따르면 백신의 접종 완료율이 로타릭스®가 91%, 로타텍®이 83%로 나타나, 2회 접종을 통한 백신의 적기 접종 완료율을 높일 수 있다는 것 역시 로타릭스®의 장점이라 할 수 있다.

로타바이러스 백신의 안전성
2010년 3월 미국에서 로타릭스® 내에 porcine circovirus  (PCV)-1의 DNA particle이 발견돼 조사를 위해 잠정적 접종을 중단할 것을 권고했는데, 같은 해 5월 로타텍®에서도 마찬가지로 PCV-1, PCV-2의 DNA particle이 발견됐다고 보고했다. 이러한 DNA particle이 발견된 이유는 허가 당시에는 고전적 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 방법이 사용됐는데 최근 분자유전학의 발전으로 인해 기존에 발견되지 않던 DNA particle이 확인된 것으로서, 이 DNA particle은 복제되지 않고 인체에 안전하다는 것이 밝혀졌다. 또한 로타쉴드®가 장중첩증과의 연관성으로 퇴출된 이후 출시된 로타바이러스 백신은 장중첩증에 대한 안전성에 대한 자료를 보고해야 하는데, 두 백신 모두 임상 연구에서 접종군과 비접종군 간의 큰 차이가 없었으나, 최근 발표된 미국, 호주 등의 연구를 모두 종합해 봤을 때 두 백신 모두 1차 접종 후에 위험도가 약간 증가하는 것으로 보이기 때문에 백신 종류에 상관없이 1차 접종 후 1주일은 아이가 보챌 경우 병원에 내원하도록 안내해야 한다. 하지만 이러한 위험보다 백신을 통한 예방 효과의 이득이 훨씬 크기 때문에 로타바이러스 백신의 접종은 반드시 필요하다.

결론
결론적으로 현재 로타바이러스의 예방에 사용되고 있는 두 백신 모두 유효성이 뛰어나며 1가 혹은 5가 백신으로의 구분은 무의미하다는 사실을 알 수 있다. 우리나라의 경우 어린 연령대에서 높은 발생률을 보이므로 2회 접종만으로 조기 예방이 가능하다는 점에서 로타릭스®의 임상적 장점이 높은 것으로 생각된다.


Q&A

Q 유효성 면에서 두 백신간 차이가 크지는 않으나 대체로 로타텍®에서 1~2% 가량 높게 나타나는데, 이것이 시사하는 바는 무엇인지요? 또한 계절적 발생 빈도가 겨울에서 봄으로 바뀌는 추세라고 하셨는데, 그 원인에 대해 밝혀진 바가 있는지요?
A 두 백신에 대한 연구자료를 하나의 자료만 가지고 판단하는 것은 무리가 있습니다. 다양한 연구를 통해 종합적으로 판단하는 것이 중요하며, 두 백신의 연구 규모 및 진행된 지역과 시기, 그리고 중증 로타장염을 정의하는 기준 등이 모두 다르기 때문에 두 백신을 head to head로 직접 비교하기는 어렵습니다. 하지만 여러 가지 자료를 종합해 볼 때 두 백신 모두 매우 우수한 예방효과를 보인다는 것이 결론입니다. 4개월 미만의 연령에서 발생률이 높아지고 있으므로 계절적 원인에 대한 차이가 상대적으로 감소한 것으로 보입니다.
Q 로타텍®은 사백신과 생백신 중 어느 쪽으로 분류됩니까? 접종에 포함되지 않은 혈청형에 대해 감염이 증가하거나 저항이 떨어지지는 않습니까?
A 로타텍®은 유전자 재조합 백신으로, 사백신과 생백신 중 어느 쪽으로도 분류되지 않습니다. 또한 폐구균과 같이 serotype replacement가 일어나지 않기 때문에 접종에 포함되지 않은 혈청형에 대해 감염이 증가하지는 않습니다. 향후 백신에 포함되지 않은 다른 혈청형이 유행할 경우 기전 상 추가적인 재조합이 필요할 수도 있다는 의견이 있습니다.
Q 로타릭스® 접종 시 아이가 복용 직후 토하거나 절반만 복용했을 경우에는 효과가 있을까요?
A 로타릭스®는 1회 접종 시 포함된 바이러스의 양이 상당하므로 복용 직후 토하거나 일부분만 복용했다고 하더라도 굳이 다시 접종할 필요는 없습니다. 

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