약물로도 혈압이 떨어지지 않는 이른바 저항성 고혈압 환자의 치료에 있어서 마지막 보루라고 할 수 있는 신장 신경차단술 (Renal Denervation,이하 RDN)에 대한 효용성 논란이 뜨겁다.

논란의 발단은 지난 4월 미국심장학회(ACC)에서 SYMPLICITY HTN-3 연구의 상세 결과가 나오면서 시작됐다. 이 연구는 RDN 연구 중에서는 가장 많은 환자가 참여한 연구인데다 '샴(SHAM) 프로시저 방식(대조군도 RDN을 받고 있는 것으로 아는 '환자-블라인드' 방식)'으로 진행됐다는 점에서 주목을 받았으나 1차 종료점 달성에 실패했다. 문제는 이전까지 진행된 연구는 모두 성공적인 결과를 얻었다는 점이다.

따라서 하나의 연구 결과를 놓고 어떻게 받아들여야 하는지에 대에 의견이 분분하다. 일단 신장신경차단술 효과 입증 실패와 상관없이 상당수 의사들은 효과가 있다면서 필요성을 주장하고 있다. 한편으로는 효과를 기대할 수 있는 환자를 미리 알아낼 방법이 없다며 신중론도 만만찮다.

이런 와중에 유럽고혈압학회(ESH)는 지난 3월 RDN에 대한 지지 성명서를 냈다. 제한적이지만 RDN은 여전히 효과가 있다는 것. 그러면서 연구와 더불어 임상적 적용은 계속돼야 한다고 밝힌 바 있다.

이렇듯 찬반논란이 확산되자 대한순환기학회도 올해 춘계학술대회에서 RDN에 대해 별도코너를 만들어 열띤 토론을 벌이기도 했다. 하지만 ESH 처럼 결론은 내지 못한 상태다.

산업계의 파장도 크다. 이번 결과가 발표되면서 전 세계 20여개 의료기기 개발사들이 제품 개발(임상 등)을 잠정 중단했고, 제품을 준비하고 있는 몇몇 국내 제약사들도 개발에 제동이 걸린 상태다.

이에 따라 RDN에 대해 최근 연구 결과를 어떻게 해석해야하는지 또 이 시점에서 저항성 고혈압 환자를 위한 최적의 치료법은 무엇인지 전문가들의 분석을 통해 알아봤다.

2009년 NEJM 발표를 계기로 효과 주목

신장신경차단술(RDN)은 지난 1930~40년대 시도되었고 혈압강하 효과가 있었으나, 외과적 수술(개복)에 의한 합병증 발생과 사망률이 높아 중단됐다가 2000년대 최소침습적 기기 개발이 시작되면서 본격화되기 시작했다. 특히 확산의 도화선이 된 것은 2009년 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 저항성 고혈압을 가진 환자에 대한 연구가 발표되면서 부터다.

환자는 59세의 남성으로 오랫동안 고혈압을 앓았고, 무려 7개의 혈압약을 복용하고 있었지만 혈압이 조절되지 않았다. 의료진은 이 환자에게 RDN을 시행했고 그 결과 혈압이 조절되는 효과를 얻었다. 이 한 편의 논문은 의료기기 회사들이 RDN 연구를 추진하게 된 원동력이 됐다. 그 대표적인 것이 SYMPLICITY HTN-1과 SYMPLICITY HTN-2 연구 그리고 가장 최근에 나온 SYMPLICITY HTN-3 연구가 그것이다.

SYMPLICITY HTN -1·2·3 연구

SYMPLICITY HTN 1, 2, 3는 SYMPLICITY라는 의료기기를 개발한 메드트로닉이 진행한 연구다. 특정 회사가 진행한 연구임에도 불구하고 RDN 대표적 연구로 회자되는 것은 Lancet과 NEJM이라는 저명한 저널에 모두 게재됐기 때문이다. 게다가 다른 회사들이 진행한 연구 대부분이 아직 저널에 게재되지 않은 이유도 있다.
SYMPLICITY HTN은 연구 디자인에 따라 1, 2, 3로 나뉘는데, 이 중 1은 싱글암(single arm)으로 진행된 등록 연구다. 따라서 대조군이 없다. 여기에는 약물을 3개 이상(평균 5개) 복용해도 수축기 160mmHg 이상인 환자 45명이 참여했다. 환자들의 사구체여과율(eGFR)은 45mL/min 이상이었다.

최초 관찰시점은 RDN 시행 12개월 후 혈압 변화였는데, 진료실 협압 기준으로 수축기혈압과 이완기혈압이 베이스라인에서 각각 23mmHg과 11mmHg이 떨어졌고, 24개월 시점에서는 각각 32mmHg와 14mmHg까지 떨어졌는데 이 효과가 3년까지 유지되고 있다.

SYMPLICITY HTN-2 연구는 이러한 연구 결과에 힘입어 추가로 진행된 것이다. 다른 점이 있다면 약물군(대조군)과 비교했다는 점이다. 190명의 환자를 모집했고 최종 분석 대상에서는 각각 49명(RDN군)과 51명(대조군)이 포함됐다. 환자 모집군은 1연구 기준과 거의 같다.

6개월 후, 진료실혈압 기준으로 수축기혈압과 이완기혈압이 베이스라인에서 각각 32mmHg과 12mmHg이 떨어진 반면 대조군에서는 거의 변화가 없었다. 가정혈압과 24시간 활동혈압도 통계적으로 유의한 차이를 보였다.

특히 RDN을 받은 84%가 수축기혈압이 10mmHg 이상 떨어졌는데 그로 인해 160~179mmHg에 해당하던 환자의 분포도가 51%에서 12%로 줄어 많은 의료인들의 눈을 사로잡았다. 이러한 효과는 3년이 지난 시점에서도 유지되고 있다.

또한 이 연구에서 주목할 것은 처음 약물로 6개월간 효과가 없었던 환자군에서 크로스 오버를 했는데 여기에서도 확실한 효과를 보였다는 점이다.

이 외에도 효과를 입증한 연구는 많이 있다. 지난 2013년 미국심장학회저널(JACC)에는 2009년부터 2012년까지 나온 RDN의 메타분석 결과가 실렸다.

먼저 대조군이 있는 연구를 모아 분석했는데 이 경우 6개월 시점에서 수축기혈압과 이완기혈압이 베이스라인에서 28.9mmHg와 11mmHg 추가로 떨어졌다. 비대조군 연구를 모아 집계한 메타 분석에서도 각각 25mmHg과 10mmHg가량 떨어졌다.

혼란의 서막 'SYMPLICITY HTN-3'

이처럼 약물로 혈압이 조절되지 않는 환자들에게 RDN을 했을 때 드라마틱한 효과가 나타나자 확신을 얻은 제조사는 대조군에 '샴 프로시저 방식'을 적용하는데 그 연구가  SYMPLICITY HTN-3이다.

이 연구에는 미국 88개 기관에서 모집된 535명이 참여했다. RDN 연구 사상 최대 규모인 것이다. 환자 모집 기준은 앞서 진행된 1, 2 연구와 크게 다르지 않다.

1차 종료점은 6개월 후 진료실혈압 기준으로 각군의 베이스라인 대비 변화차였다. 미국 FDA는 이 두 군의 혈압 차이가 5mmHg 이상이면 우수성을 입증한 것으로 인정하겠다고 밝힌 바 있다. 또 2차 종료점은 두 군의 24시간 활동혈압의 차이가 2mmHg 이상 차이 나는 것이었다.

그러나 6개월 후 베이스라인 대비 각각의 진료실혈압 기준으로 수축기혈압 변화는 14.1mmHg과 11.7mmHg로, 두 군 간 차이가 2.39mmHg로 나타나면서 1차 종료점 달성에 실패했다. 또 24시간 활동혈압도 각각 6.75mmHg와 4.79mmHg로 두 군 간 차이가 1.96mmHg으로 2mmHg 이상 차이를 보이지 못했다. 24시간 활동혈압과 가정혈압도 차이가 없게 나오면서 완전한 실패 연구로 기록됐다.

이처럼 연구가 실패로 끝나자 연구를 주도한 브링험여성병원 심장혈관센터 Deepak L. Bhatt 박사의 의견도 급선회했다. 그는  2013년 ACC에서 "고혈압뿐만 아니라 교감신경활성 기전을 갖는 당뇨, 이상지질혈증 등 모든 질환을 치료할 수 있다"고 말했으나 올해 ACC에서는  "RDN의 효과가 관찰되지 않았다. 추가적인 연구가 필요하다"고 한발 물러 선 것이다.

이때부터 반대입장도 확연히 드러나고 있다. 대부분 누구에게 어떤 효과가 나타날지 모르는 상황에서 많은 비용을 들여 RDN을 시행하는 것은 의미가 없다는 입장이다.

"효과 있는 환자 분명 있다"

이처럼 기대했던 SYMPLICITY HTN-3 연구가 실패로 끝나자 이를 살리기 위한 분석에도 한창이다. RDN의 효과가 없는 게 아니라는 점에서다.

현재 의사들이 가장 흥미로우면서도 의구심을 갖고 있는 부분은 RDN군의 효과보다도 샴프로시저군의 효과다. 기존 연구에서 대조군은 아무 변화가 없었던 반면 이번 연구에서는 샴프로시저군에서 무려 12mmHg가량이 떨어졌다. 미스테리 같은 이러한 효과를 아직 누구도 설명하지 못하고 있다.

이에 대해 가천의대 강웅철 교수는 플라시보효과(위약효과)로 믿고 있다. 그는 "샴프로시저군의 환자를 대상으로 직접 앤지오를 했기 때문에 환자들은 시술을 받았다고 생각하는 것이고 이것이 플라시보 효과를 준 것으로 보인다"면서 기존 연구에서는 대조군에서 거의 떨어지지 않았다는 점을 들었다.

또 너무 짧은 관찰시간도 원인으로 꼽고 있다. 이번 연구에서 1차 종료점 보고시기는 6개월이었다. 그러나 이처럼 플라시보가 확연하게 나타날 경우 최장 12개월까지 지속되기 때문에 최초 관찰기간인 6개월은 너무 짧다는 것이다. 강 교수는 "샴프로시저에서의 6개월은 너무 짧다. (플라시보 효과가 사라질 때 까지) 좀 더 기다렸으면 분명한 차이가 나타났을 것이다"고 말했다.

SYMPLICITY HTN-3 가설 입증 실패는 환자블라인드 방식·짧은 관찰시간 때문

효과 입증 실패로 유도한 또 다른 가능성으로 인종도 제기되고 있다. 이번 연구에서는 이전  1, 2 연구와 달리 흑인이 약 30%가량 포함됐다. 흑인은 백인과 체내 나트륨 활성 기전이 달라 혈압이 평소에 좀 올라가 있어 생활습관 변화만으로도 쉽게 혈압이 떨어지는 등 변화가 있을 수 있는데 이러한 부분을 감안하지 않았다는 점이다. 이러한 여러 가지 인종적 특징 때문에 흑인은 고혈압 치료제도  백인들과 약을 달리 쓴다.

시술자의 경험미숙 때문이라는 이유도 제기되고 있지만 시술의 난이도와 메타분석을 보면 이 때문에 연구의 결과가 달라졌을 가능성은 매우 적다는 분석이다. 하위 분석을 보면 다섯번 이상 시술한 경험이 많은 군과 그렇지 않은 군 간의 차이는 없었다. 즉 오퍼레이터의 경험이 큰 문제가 되지 않았다는 것이다.

이러한 한계가 제기되고 있지만 한편으로는 효과가 확실하게 나타난 환자들에 대한 분석도 이뤄지고 있다. RDN군의 효과가 나타나지 않은 게 아니기 때문이다. HTN-3 연구에서도 수축기혈압이 14mmHg가량 떨어졌다.

하위 분석을 보면 다른 항목은 큰 차이가 없는 반면 인종, eGFR, 나이에 따른 변화가 감지되고 있다. 특히 흑인이 다수 포함된 비 아프리카계 미국인군의 경우 진료실혈압, 24시간 활동혈압, 가정 혈압 모두 통계적으로 유의한 차이를 보인 반면 아프리카계 미국인에서는 차이가 없었다.

그 밖에 사구체여과율(eGFR)이 60mL/min 이상인 경우, 나이가 65세 미만에서 더 좋았다. 아울러 알도스테론 길항제를 먹을 정도로 고혈압이 심한 환자에서 좀 더 효과가 있었으나 모두 통계적인 의미는 없었다.

이런 양상은 국내 환자들을 대상으로 한 연구에서도 나타난다. 국내 집도 경험이 가장 많은 성균관의대 최승혁 교수가 RDN을 시행한 국내 환자 25명을 분석한 결과를 보면 반응자와 비반응자가 확연히 구분된다.

연구에 참여한 환자들의 경우 평균 51세 정도로 진료실 기준으로 수축기 및 이완기혈압이 165/100mmHg이었으며, 24시간 활동혈압은 155/100mmHg 정도였다. eGFR은 78.3mL/min 정도였다. 이 중 반응이 있는 환자들은 모두 15명(비반응자 10명)이었는데 이들의 진료실 혈압은 베이스라인에서 34/21mmHg가량 떨어졌고 24시간 활동혈압도 23/18mmHg이 차이가 나타난 반면 비반응자는 오히려 혈압이 올라가는 등 효과가 없었다.

이번 연구에서 관찰된 흥미로운 점은 알도스테론 길항제를 복용한 군이 반응자에 5명이 존재했다는 점이다. 비반응자에서는 1명이 있었다. 따라서 알도스테론을 복용할 정도의 심한 저항성고혈압 환자에서 효과가 있다는 것이다.  박상준 기자

[인터뷰]"신장신경차단술 효과 과장에 제동"
안전성은 입증…세밀한 디자인으로 다시 연구를

- SYMPLICITY HTN-3 연구가 실패하면서 신장신경차단술 유용성 논란이 많다. 어떻게 정리할 수 있나?
강웅철 교수 : SYMPLICITY HTN-3 연구의 가치를 간략하게 평가하면 디자인이 개선된 연구였지만 결론은 네거티브(실패)였다. 하지만 안전성은 입증됐다. 가장 중요한 효과에 대해서는 논쟁이 많은 게 사실이다. 이번 결과는 그동안 여러 연구들에서 RDN이 보여준 효과가 과장된 면이 없지 않았는데 그 점에서 경각심을 준 것 같다. 하지만 효과는 분명히 있다.

- 샴프로시저군에서 많이 떨어진 것은 어떻게 봐야 하나?
최승혁 교수 : 약제간 임상에서도 대조(위약)군은 8~10mmHg 정도 떨어진다. 분석을 해봐야겠지만 흑인이 참여하면서 좀 더 크게 나타났다는 생각이다.  HTN-3 연구의 흑인참여군에서는 특이하게 대조군의 혈압강하 효과가 RDN보다 더 높았다. 흑인은 체내 나트륨이 저류되어 혈압이 올라가는 메커니즘이 다른 인종에 비하여 더 많이 작용하기 때문에  저염류 식이 등 생활습관을 개선하면 많은 효과를 보는 것으로 알려져 있다. 이러한 이유로 2013년 ESC 고혈압 치료 가이드라인에서도 흑인의 경우 다른 인종과 다르게 이뇨제가 첫번째 치료약제로 권고되기도 한다.  또 하나 원인으로 지목되는 부분은 샴프로시저를 했기 때문에 환자들이 치료 가이드를 잘 따랐다는 점이다. 생활습관, 약물 순응도도 좋았기 때문에 통계적 차이가 없게 나온 것으로 보인다.

- 관찰시간도 짧았다는 지적이 있다.
강웅철 교수 : 다른 연구와 달리 SYMPLICITY HTN-3에서는 대조군의 혈압이 많이 떨어졌는데 이는 플라시보효과로 보는 것이 타당할 것으로 보인다. 따라서 이러한 플라시보효과가 사라지는 기간, 즉 적어도 1년까지는 그 결과를 지켜봐야 할 것이다.

- 안전성에 대한 이슈는 거의 없는거 같은데 실제로 안전한가?
최승혁 교수 : 실제로 없다. FDA가 정한 안전성 이벤트 비율이 9.8%였는데 이번 연구에서 1%대였다. 국내 연구 결과에서도 문제가 생긴 사례가 한건도 없었다. 신장 기능 이상 척도인 크레아틴 수치에도 변함이 없었다. 결국은 안전하기 때문에 방법이 없는 사람에게 한번쯤 해볼 수 있다고 본다. 샴프로시저군에서 더 많이 떨어졌기 때문에 하지 말아야 하는 것은 아니다.

- 바이오 마커가 아직 없어서 반응자들의 구별이 쉽지 않아 반대도 있다.
강웅철 교수 : 어떤 환자들에서 효과가 있을지 미리 알 수 있는 방법은 아직 없다. 몇몇 연구들에서 근육의 교감신경 활성도(MSNA) 정도와 신장에서의 노아 에피네프린의 수치가 높은 경우(renal norepinephrine spillover), RDN에 반응이 좋을 것이라는 보고들이 있으나 방법이 복잡하고 침습적이라는 점과 아직 더 검증이 필요한 방법이라는 한계점이 있다. 아직까지 확실한 마커는  없다.

- 결국 임상을 다시 해야 하는 건가?
최승혁 교수 : 결국 임상에서 찾아야 한다. 이번에 나온 결과를 토대로 좀 더 세밀한 디자인을 짜는 것이다. 나이 많은 사람, 흑인 등을 제외하면 확실하게 효과가 나올 것 같다.

- 저항성 고혈압환자는 앞으로 어떻게 치료해야 하나?
강웅철 교수 : 현재 저항성 고혈압 환자군은 너무나 다양한 환자들이 혼재되어 있다. 이 중에서 누가 진짜 저항성 고혈압 환자인지 찾는 게 중요하다. 백의 고혈압과 같이 환경이 변하면 혈압이 올라가는 사람들은 제외해야 하고 또한 비만이나 수면 무호흡과 연관된 고혈압 환자도 RDN에 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 이번 연구와 이전 연구들을 토대로 RDN에 반응을 보일 수 있는 저항성 환자군을 선별할 수 있는 기준을 찾는 것이 중요할 것으로 보이고, 필요하다면 이러한 환자군들을 대상으로 SYMPLICITY HTN-3과 같은 연구를 하는 것도 의미있을 것으로 보인다. 현재 RDN은 신의료기술평가를 신청 중인데 인정받지 못하면 환자에게 쓸 수 없다.