[뇌졸중 1차예방]

“심뇌혈관질환 발생 고위험군(10년 심뇌혈관질환 위험도 6~10%)으로 주요출혈 부작용 위험에 비해 예방효과의 이득이 높은 것으로 판단되는 경우 전체 심뇌혈관질환 예방을 위해 저용량 아스피린(1일 1회 75~325mg)의 사용이 추천된다. (근거수준 Ia, 권고수준 A)”
“당뇨병 또는 말초동맥질환만 있는 경우 아스피린은 전체 심뇌혈관질환, 허혈성 심장질환, 뇌졸중의 1차예방에 유용하지 않다. (Ia, A)”
“남성의 경우 아스피린은 허혈성 뇌졸중 1차예방을 위해 추천되지 않으나, 허혈성 심장질환의 1차예방을 위해서는 추천될 수 있다. (Ia, A)”
“여성의 경우 아스피린은 허혈성 뇌졸중 1차예방을 위해 추천될 수 있으나, 허혈성 심장질환의 1차예방을 위해서는 추천되지 않는다. (Ia, A)”
“장기간의 정기적인 아스피린 복용은 뇌출혈을 포함한 출혈 부작용의 위험을 유의하게 증사시키므로, 각 환자마다 예방효과의 이득과 출혈 부작용의 위험성을 신중히 검토해야 한다(Ia, A). 특히 우리나라의 경우 서양인에 비해 상대적으로 뇌출혈의 발생률이 높은 점을 고려하는 것이 필요하다.”

2013년 개정·발표된 뇌졸중임상연구센터의 진료지침은 뇌졸중 1차예방을 위한 항혈전 치료전략에 있어 2011년 미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA)의 뇌졸중 가이드라인과 거의 차이를 보이지 않는다. 뇌졸중 1차예방을 위한 항혈전치료에서 아스피린이 독보적인 위치를 고수하고 있기 때문이다. 다만 우리나라 지침은 서양인에 비해 높은 뇌출혈 위험을 고려해 아스피린 적용시 위험 대비 혜택을 신중히 검토하도록 주의를 더 요구하고 있다.

[뇌졸중 2차예방]

▶아스피린
“심장탓 뇌색전증을 제외한 뇌경색과 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자들은 허혈증상 재발방지를 위해 하루 50~300mg의 아스피린을 사용할 수 있다. (Ia, A)”

▶티에노피리딘계
“클로피도그렐 단독투여는 아스피린 단독, 또는 아스피린과 서방형 디피리다몰의 복합투여와 함께 비심장탓 허혈성 뇌졸중 환자의 1차선택 약제로 사용할 수 있다. (Ia, A)”
“아스피린에 과민증이 있는 환자에게는 클로피도그렐 등 다른 항혈소판제가 권장된다. (Ib, A)”
“티클로디핀은 아스피린과 비교했을 때 뇌졸중의 2차예방에 도움을 줄 수 있다. 하지만 호중구감소증 등의 위험이 있으므로 투약 시 주의가 필요하다. (Ib, A)”

▶기타 항혈소판제
“실로스타졸 단독치료는 비심장탓 뇌졸중 환자, 특히 열공성 뇌경색 환자에서 뇌졸중의 2차예방에 사용할 수 있다. (Ia, A, 신설)”
“저용량의 아스피린과 서방형 디피리다몰을 함께 사용하는 것은 뇌졸중의 2차예방을 위한 초기치료로 사용할 수 있다. (Ib, A)”
“트리플루잘은 아스피린이나 클로피도그렐을 사용하기 어려운 경우에 뇌졸중의 2차예방 목적으로 고려될 수 있다. (Ib, A, 수정)
“뇌출혈을 포함한 심각한 출혈의 위험이 있는 환자에게 항혈소판제 치료가 필요할 때, 실로스타졸 또는 트리플루잘은 뇌졸중의 2차예방을 위해서 추천될 수 있다. (Ib, A)

뇌졸중 2차예방을 위한 항혈전 치료전략에서 미국과 비교해 우리나라 지침의 큰 차이는 실로스타졸이 항혈소판제 단독요법의 1차선택으로 새롭게 권고됐다는 것이다. 기존에는 실로스타졸이 트리플루잘과 함께 아스피린이나 클로피도그렐을 사용하기 어려운 경우에 고려하도록 2차선택이었으나, 2012년 개정을 통해 2013년판 지침에 1차선택으로 자리를 옮겨 권장됐다.

또한 뇌출혈을 포함한 심각한 출혈위험이 있는 환자에서 트리플루잘만 추천되던 것에 실로스타졸이 추가적으로 권고됐다. 2011년 AHA·ASA 뇌졸중 가이드라인은 2차예방 항혈전 치료전략에 아스피린 단독, 아스피린 + 서방형 디피리다몰 병용, 클로피도그렐 단독요법 만을 1차선택으로 언급하고 있다.

실로스타졸이 1차선택에 새롭게 등장한 것은 일본인을 대상으로 한 CSPS 2 연구에 근거하고 있다. CSPS 연구에서 실로스타졸의 위약 대비 뇌졸중 재발예방 효과가 검증됐다면, CSPS 2 연구는 아스피린 대비 실로스타졸의 효과를 비교·검증했다. 뇌경색 환자들을 대상으로 아스피린과 비교해 효과가 비열등하다는 것을 입증하는 것이 목적이었지만, 결과는 비열등성 만족은 물로 아스피린보다 뇌졸중 예방효과가 우수한 것으로 나타났다.

또한 실로스타졸은 일련의 연구에서 출혈성 뇌졸중과 여타 출혈 합병증 위험감소가 아스피린보다 우수한 것으로 보고되면서 뇌출혈 등 심각한 출혈위험이 있는 환자에서 트리플루잘과 함께 새롭게 권고됐다.

[CSPS 2 ]

배경·목적
항혈소판제 실로스타졸은 위약과 비교해 뇌졸중 재발 예방효과를 입증받은 바 있다. 뇌졸중 예방에 있어 실로스타졸과 아스피린의 효과를 비교했다. 비심인성 허혈성 뇌졸중 환자에서 실로스타졸과 아스피린의 효과와 안전성을 직접 비교한 것이다.

방법
일본 내 28개 의료기관에서 적어도 시험시작 26주 전에 뇌경색을 경험한 20~79세 연령대의 환자들을 모집했다. 환자들은 실로스타졸(1일 2회 100mg, 1337명) 또는 아스피린(1일 1회 81mg, 1335명)군으로 무작위 배정돼 1~5년까지의 치료·관찰이 진행됐다.

1차 종료점은 뇌졸중 발생으로 정의했으며, 평균관찰 기간은 29개월이었다. 안전성과 관련해서는 뇌출혈·지주막하출혈·입원을 요하는 출혈을 평가했다. 뇌졸중 2차예방에 있어 실로스타졸이 아스피린의 효과에 비해 열등하지 않다는 것을 입증하는 것이 목적이었던 만큼, 실로스타졸군의 뇌졸중 위험비(HR, hazard ratio)가 1.33을 넘지 않으면 비열등성(non-inferiority) 기준을 만족시키는 것으로 사전규정했다.

결과
연구종료 시점에서 실로스타졸군의 연간 뇌졸중 발생빈도는 2.76%(82명)로 아스피린군(3.71%, 119명)과 비교해 유의한 차이를 보였다. 실로스타졸군의 위험비는 0.743(95% CI 0.564-0.981, P=0.0357)으로 애초의 목적이었던 비열등 기준의 만족은 물론, 아스피린과 비교해 우수한 효과를 나타냈다.
안전성 기준이었던 출혈 역시 실로스타졸군 0.77%(23명) 대 아스피린군 1.78%(57명)로 두 그룹이 유의한 차이를 나타냈다(P=0.0004). 두통, 설사, 심계항진증, 어지러움증, 빈맥 등의 부작용은 실로스타졸군에서 보다 빈번했다.

결론
연구팀은 “실로스타졸이 아스피린과 비교해 출혈위험을 늘리지 않는 상태에서 허혈성 뇌졸중 후 뇌졸중 재발의 예방효과가 열등하지 않고, 우수한 것으로 나타났다”고 밝혔다. 또한 이를 토대로 “비심인성 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 예방을 목적으로 실로스타졸을 사용할 수 있을 것”이라고 임상적용을 권고했다.

뇌졸중 특히 뇌경색 혹은 허혈성 뇌졸중의 예방에는 크게 위험인자의 적절한 관리, 뇌경색의 병인(etiology)에 따른 적절한 항혈전제의 선택, 위험성 평가를 통한 죽상경화를 동반한 뇌혈관계의 중재적 시술 혹은 수술의 결정 등이 주요한 부분을 차지하게 된다. 이 중 심인성 색전 (cardiogenic embolism)을 제외한 대부분의 뇌경색 환자 혹은 적절한 위험도가 있는 환자에서 항혈소판제를 사용하게 된다. 현재 국내에서는 aspirin, thienopyridine 계열의 ticlopidine 과 clopidogrel, 그 외 triflusal, dipyridamole 및 cilostazol이 뇌졸중의 예방을 위해 사용 중인 상태이다. 최근 사용되기 시작한 항혈소판제인 ticagrelor 혹은 prasugrel은 뇌경색의 예방 및 치료 목적으로는 사용되고 있지 않다.

뇌졸중의 적절한 예방을 위한 항혈소판제에 대한 주요 진료지침은 국내외의 진료지침에 큰 차이가 있음을 알 수 있다. 가장 최근에 발표된 American Heart Association/American Stroke Association의 진료지침에 따르면, 비심인성 색전증 뇌경색 환자는 항응고제보다는 항혈소판제를 사용할 것을 권고하며(Class I, Level of Evidece A), 특히 aspirin이나 clopidogrel(해외의 경우 aspirin과 dipyridamole의 복합제 포함)을 일차약제로 선택할 것을 권고하고 있으며(Class I or IIa, level of evidence B), aspirin과 clopidogrel의 복합처방은 일반적으로 권고하고 있지 않다(Class III, Level of Evidece A). 그 외 triflusal 혹은 cilostazol에 대한 언급은 없는 상태이다.

국내에서는 ‘뇌졸중임상연구센터(Clinical Research Center for Stroke)’에서 뇌졸중 진료지침을 발간한 이후 지속적인 개정작업을 거쳐 새로운 진료지침을 발간하고 있는데, 가장 최근의 진료지침에서는 항혈소판제의 사용에 대해 일차약제로 aspirin(근거수준 Ia, 권고수준 A) 및 clopidogrel(근거수준 Ib, 권고수준 A)을 추천하고 있다. 기타 항혈소판제에 대하여는, AHA·ASA의 권고와 상이한데, 특히 cilostazol의 경우 열공성 뇌졸중의 이차예방에 사용 가능하다는 지침을 높은 근거수준(Ia)과 권고수준(A)으로 권고하였고, 그 외 출혈위험이 높은 환자에서는 cilostazol 혹은 triflusal을 추천하였다(근거수준 Ib, 권고수준 A).

이런 차이점은 국내의 진료지침이 주로 일본, 중국 등 아시아 지역에서 진행된 몇몇 임상연구의 결과를 적극적으로 반영한 것에 기인한다. 최근에 발표된 Cilostazol Stroke Prevention Study2 (CSPS2) 연구에서는 cilostazol 200mg/day 단독투여가 aspirin 81mg/day 단독투여에 비해 26%의 뇌졸중 재발 감소효과를 보였으며, 특히 출혈성 뇌졸중의 발생을 54% 정도 감소시키는 경향을 나타냈다. 비슷한 경향은 Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention (CASISP) 연구에서도 관찰되었는데, aspirin 사용군에 비해 cilostazol 사용시 뇌출혈의 위험도가 유의하게 감소하였고(상대 위험도 7.14배, p=0.038), 특히 모든 뇌출혈은 뇌미세출혈(Cerebral Microbleed)이 있던 곳에서 발견되었다. 이런 배경하에 현재 국내 연구진들을 중심으로 출혈경향이 높은 뇌경색 환자에서 cilostazol 과 aspirin의 안전성을 비교하는 연구 (Prevention of Cardiovascular events in iSchemic Stroke patients with high risk of cerebral hemorrhage: PICASSO)가 진행중이며, 이 결과가 발표될 경우 출혈경향이 높은 뇌경색 환자에게 적절한 항혈전요법과 관련된 좋은 데이터를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

한편, 국내외 진료지침에서 aspirin과 clopidogrel의 병합요법은 사용하지 않도록 권고하고 있다.
이는 기존에 병합요법에 대한 대규모 임상연구인 MATCH와 CHARISMA 연구결과를 바탕으로 하고 있는데, 두 연구 모두에서 병합요법은 단독요법에 비해 효과는 좋지 않으나 출혈 위험성이 높다는 결과를 보여주었다. 하지만, 최근에 몇몇 선택적인 뇌졸중 환자에서 특히 초기 일정시간 사용할 경우 병합요법이 단독요법보다 효과적일 수 있다는 연구결과가 나오고 있다. 예를 들어 CARESS 와 CLAIR 연구에서는 증후성 뇌혈관 협착이 있는 급성기 병합요법을 사용하면, 경두개 초음파 검사로 확인되는 미세색전의 수를 의미있게 감소시키고, 두 연구의 메타분석에서는 뇌졸중의 발생도 감소시키는 결과를 보여 주었다. 또한 최근 발표된 CHANCE 연구는 아시아인(중국)을 대상으로 한 연구로, 경한 뇌경색 혹은 일과성 허혈발작 환자에서 초기 항혈전제의 병합요법이 3개월째 뇌경색의 발생을 약 32% 감소시키면서 출혈 부작용은 높이지 않은 결과를 보여 주었다. 결국 항혈전제의 병합요법도 상황에 따라 적절하게 사용할 경우 부작용을 높이지 않으면서, 효과적으로 뇌졸중의 예방에 기여할 수 있으리라 생각된다.

뇌졸중 환자에서 항혈전제의 선택은 뇌졸중을 포함한 심-뇌혈관계 질환의 재발과 관련된 매우 중요한 선택이며, 그렇기 때문에 다양한 상황을 고려해야 한다. 특히 한국인 뇌졸중 환자들의 경우 타인종의 환자들과 뇌졸중의 원인, 위험인자 혹은 약물에 대한 반응에서 차이를 보이고 있어서 이를 고려한 선택이 반드시 필요할 것으로 생각된다. 예를 들어 아시아인에서 뇌출혈의 경향이 높고, 뇌내혈관의 협착이 더 흔하다는 것은 잘 알려져 있다. 이와 같은 차이점은 항혈전제 선택에 있어서 충분히 고려되어야 할 것으로 생각되며, 향후 한국인의 특성을 고려한 항혈전제 관련 연구들이 지속적으로 이루어져야 할 것이다.