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심장이식 수술 후 장기 생존을 위한 새로운 접근
김민경 메디컬라이터부  |  mkkim@monews.co.kr
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[0호] 승인 2014.02.27  17:34:44
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심장이식 수술에서 Everolimus의 역할

 

   
 


 

 

 

 

Everolimus의 특징과 작용 기전
Sirolimus는 hydroxyl기가 있는 반면 everolimus는 2-hydroxyethyl기가 있으며 2-hydroxyethyl기가 대사 과정에서 면역억제 효능을 갖는 두 개의 대사체를 만든다. Sirolimus에서는 39-O-demethyl sirolimus라는 대사체가 면역억제 효과를 갖고 있으며 everolimus에서는 46-OH-everolimus라는 주 대사체가 면역억제 효과를 갖고 있다.
구조적으로 FKBP12와 결합하는 부위와 mTOR와 결합하는 부위가 있는데 everolimus와 sirolimus는 mTOR의 활성을 억제해서 세포 내 신호전달 경로의 방해로 면역억제 효과를 나타낸다. 즉, everolimus나 sirolimus와 같은 증식신호억제제(proliferation signal inhibitor, PSI)는 mTOR와 결합해 세포 내에서 복제를 억제함으로써 면역억제 효과를 나타낸다. Everolimus는 경구 복용 시 생체이용률이 20%, 혈청 최고농도에 이르는 시간은 1~2시간 정도이며 반감기는 28시간, 정상상태에 도달하는 시간은 4일, 혈장 단백결합률은 74%이다. 1일 2회 복용하며 목표 최적혈중약물농도(trough level)는 3~8 ng/mL이고 선택할 수 있는 약제 용량은 0.25, 0.5, 0.75, 1 mg의 네 가지이다. Everolimus는 장과 간의 CYP3A 효소에 의해 대사되고 P-glycoprotein 유출펌프의 기질로 작용한다. 또한 everolimus는 이중 활성을 갖고 있는데 lymphocyte에 작용해 면역억제 효과로 급성거부반응을 감소시키고 growth-factor에 의해 주도되는 혈관 평활근세포의 증식을 억제함으로써 항증식 효과를 나타내어 심장이식 환자에서 혈관 재형성을 억제하는 효과를 나타낸다.
 

심장이식 시 문제에 대한 해결 기대
현재 심장이식과 관련해 급성 세포거부반응, 심장동종이식 혈관병증(cardiac allograft vasculopathy, CAV), cytomegalovirus (CMV) 감염, calcineurin inhibitor (CNI)의 장기 사용 및 악성종양에 대한 문제가 있으며 everolimus가 이를 해결해 줄 것으로 기대한다. A2411 연구의 12개월 분석 결과 mycophenolate mofetil (MMF)군에 대한 everolimus군의 비열등함이 입증됐다. 또한 복합 평가변수를 사망, 이식편 소실, biopsy proven acute rejection (BPAR) grade 3 이상으로 정한 연구에서도 everolimus군이 azathioprine군에 비해 유의하게 좋은 효과를 나타냈다<그림 1>. A2310 연구의 24개월 분석 결과 CAV는 MMF군에서 26.7%, everolimus 1.5 mg군에서 12.5%가 발생해 유의한 차이(p=0.018)를 나타냈다. B253 연구에서도 everolimus 1.5 mg군이 azathioprine군에 비해 CAV 발생이 유의하게 낮았다(p=0.045). 또한 A2310 연구 24개월 분석 결과 MMF군에 비해 everolimus 1.5 mg군에서 CMV 감염이 유의하게 적었다(p<0.001). 심장이식과 폐이식 환자를 대상으로 CNI를 최소 사용했을 때, 신장기능에 대해 모든 환자에서 유의한 차이를 보였으며(p<0.0001) 심장이식 환자만을 분석했을 때도 유의한 차이를 보였다(p=0.0001).

 

   
 
 

<그림 1>. Everolimus와 azathioprine의 유효성 비교 
  

 

Everolimus 증례 보고: 결과 및 고찰

심장이식수술을 받은 한국인을 대상으로 한 everolimus 임상연구
40명을 두 군으로 나눠 유지군은 24명으로 했으며, 기존의 약제를 계속 사용하고 일정 기간이 지난 후에 심장동종이식 혈관병증(cardiac allograft vasculopathy, CAV)이 나타나거나(C군) creatinine이 2.0 mg/dL 이상 증가한 신장애 환자를(R군) everolimus로 약제를 바꾸고 관찰했다. De novo 군은 16명으로 이식 후 초기에 everolimus를 사용했다(D군). 두 군에 대해 Everolimus의 용량과 혈중 농도 및 cyclosporine 수치, 혈청 creatinine의 변화 등을 관찰했다. Everolimus는 항증식효과가 강해서 상처치유에 나쁜 영향을 미칠 수 있어 D군은 이식 2주 후 상처회복이 된 후에 사용했다.
유지군은 everolimus로 대체 후 1명이 좌심실 기능이 떨어지고 거부반응이 있었으나 everolimus 농도를 조절한 후 좌심실 기능이 호전됐다. Everolimus 농도는 3~8 ng/mL를 유지하도록 했으며 평균 투여량은 1일 1 mg 정도였다. 권장 용량은 1일 1.5 mg으로서 0.75 mg을 1일 2회로 시작하는 것이었으나 0.5 mg을 1일 2회로 시작해도 농도가 충분히 유지됐다.
Everolimus를 사용하면 cyclosporine 농도를 낮추는데, 1개월 째에 300 ng/mL, 2개월 째에 250 ng/mL, 3개월 째에 200 ng/mL, 6개월 째는 150 ng/mL까지 낮추고 1년 째에는 100 ng/mL 이하로 최저혈중농도를 감소시킬 것을 권고한다. 본 연구에서 D군은 cyclosporine 최저혈중농도를 1개월 째 250~300 ng/mL 정도로 유지하고 1년 째에는 100 ng/mL 이하로 낮췄으며 특별한 문제는 없었다. 신장기능 장애가 있는 경우는 calcineurin inhibitor (CNI)를 줄였으며 이 때 cyclosporine 최저혈중농도를 30-50 ng/mL까지 낮춰도 문제는 없었다. R군의 기저점 creatinine은 2.3 mg/dL이었으나 everolimus를 사용하고 1년 후 호전됐다. 그 외의 C군이나 D군에서 creatinine이 증가하는 등의 문제는 없었다.
 

이상반응
Mammalian target of rapamycin (mTOR) 억제제는 이상반응이 많은 편이지만 심각한 이상반응은 많지 않으며 백혈구감소증의 발생이 흔히 보고되고 있으나 수치가 4,000/mm3 이하로 감소한 경우는 전체 40명 중 5% 정도였다. 가장 흔히 발생한 이상반응은 이상지질혈증으로 D군에서 콜레스테롤이나 중성지방이 증가한 경우가 80% 정도였다. Statin으로 충분히 조절되지 않는 경우도 있으나 조절되지 않아도 혈관질환은 감소하는 것으로 보고됐다. 반면 고혈압은 적게 발생하는 경향이 있으며 구강궤양과 말초부종은 mycophenolate mofetil (MMF)과 같은 다른 면역억제제에 비해서 많이 발생했다. 유지군에서는 구강궤양이 많이 발생하지 않은 반면 D군에서는 스테로이드를 줄이는 시점에 많이 발생했으나 대부분 스테로이드로 가글링을 하거나 스테로이드를 저용량으로 유지하면 회복됐다. 말초부종은 칼슘채널 차단제를 고혈압 약제로 병용할 때 발생하기 쉬운데 칼슘채널 차단제의 용량을 조절하면서 이뇨제를 사용하는 등의 방법으로 대처할 수 있다. 
Everolimus의 드물지만 심각한 이상반응은 간질성 폐렴이다. 대부분 처음 약물을 투여했을 때 많이 발생하지만 그 후 유지기에서도 발생할 수 있다. 본 연구에서는 1 명에서 간질성 폐렴이 발생했는데, 처음에 everolimus 농도를 조금 높게 유지하다가 X-ray 상에서 간질성 폐렴 소견이 있어 everolimus 농도를 떨어뜨렸으나 더 심해진 소견이 있어 결국 everolimus를 중단하고 사용하지 않았다. 이와 같이 영구적 투여 중단을 한 경우가 3명이었는데, 1 명은 everolimus 사용 후 모낭염이 발생했고 다른 1명은 림프부종이 심해져서 중단했으나 everolimus와의 연관성은 확실하지 않았다. 일시적으로 중단한 환자는 1 명이었는데 사용 중 건선이 나타났고 예측되는 이상반응은 아니었으며 사용 중단 후에도 호전되지 않아서 다시 everolimus를 사용했다.
평균 1년, D군은 3년 정도 관찰했으며 이상반응이 있어도 대부분 조절할 수 있는 정도였고 안전했다. 신장기능 장애가 있는 경우 안전하게 CNI 용량을 낮추면서 everolimus를 투여하면 creatinine 농도를 낮출 수 있었다. 간질성 폐렴은 sirolimus에 비해 everolimus가 더 적게 발생하며 본 연구에서도 2.5%로 1명에서 발생했다.
 

심장이식수술을 받은 한국인을 대상으로 한 everolimus의 효과-cyclosporine, tacrolimus와 비교 연구 설계
Everolimus 투여군은 이식 후 특별한 적응증에 대한 기준 없이 everolimus를 사용했다. Everolimus가 반드시 필요한 환자에 대한 지침은 있으나 de novo를 대상으로 한 임상연구가 있었으므로 바로 사용했다.
Everolimus군(E군)은 16명이며 cyclosporine군(C군)은 26명, tacrolimus군(T군)은 26명을 대상으로 했다. Cyclosporine군과 tacrolimus군은 가장 최근 환자를 대상으로 모집했고 그 외의 치료는 같은 방식으로 했다. CAV를 중점적으로 확인하기 위해 혈관 내 초음파(intravascular ultrasound, IVUS) 분석을 모든 환자를 대상으로 했으며 같은 부위에서 기저점(1개월 째), 1년, 3년 째에 측정했다. 단면을 적분해 부피분석을 했으며 플라크 부피는 혈관 전체 부피에서 lumen 부위를 제외한 것을 의미한다. 총 부피는 혈관의 전체 길이에 대해 측정한 것이고 10 mm 부피는 아테롬성 플라크가 가장 두꺼운 부위에서 10 mm 사이의 부위를 측정한 것이다. PAV (percent artheroma volume)는 혈관 부피에서 아테롬성 플라크 부피가 차지하는 비율을 나타내며 이를 통해 임상적으로 혈관이 얼마나 좁아졌는지를 확인할 수 있다. 1차 평가변수는 사망, 이식편 소실, 추적실패, 재이식 및 치료를 요하는 거부반응으로 정했다.
 

연구 결과
기저점 특성은 군간 차이가 없었다. Everolimus를 사용한 de novo군 16명의 경우 cyclosporine 농도는 처음 1개월 째는 다른 군과 비슷했으나 6개월 째는 절반 정도로 감소했으며 이 후 추적관찰 시에 70 ng/mL 정도를 유지했고 everolimus 농도는 3~8 ng/mL를 유지했다.
복합평가변수인 1차 평가변수에 대한 결과는 tacrolimus군과 everolimus군이 통계적으로 유의한 차이가 없었다. Everolimus군은 1차 평가변수에 해당하는 자가 없었고 tacrolimus군에서는 2명, cyclosporine군에서는 이보다 많아서 everolimus가 cyclosporine에 비해 좋은 결과를 나타냄을 알 수 있었다<그림 2>. 사망은 모든 군에서 큰 차이가 없었다.
2차 평가변수에 대해서는 everolimus군에서 심각한 거부반응이 없었으며 이식 후 당뇨병(posttransplantation diabetes mellitus, PTDM)도 발생하지 않았으나 다른 군은 PTDM이 많이 발생했다. 고혈압은 everolimus군도 cyclosproine을 사용했기 때문에  발생했으며 이상지질혈증은 everolimus군이 다른 군에 비해 많이 발생했다. CMV 감염은 다른 군에서는 발생하고 everolimus군에서는 없었으나 통계적 유의성은 없었다. Everolimus군은 CMV 항원이 50 배 이상 증가한 경우가 6% 정도였으며 주요 감염이 25%로 다른 군에 비해 적었으나 통계적으로 유의 하지는 않았다. 혈청 creatinine은 다른 군과 유사하게 유지됐다. IVUS는 기저점에서는 큰 차이를 보이지 않았으나 1년 후 everolimus군은 평균적으로 아테롬이 호전됨을 보였으나 cyclosporine군은 늘어났다. 아테롬 부피의 비율로 볼 때 everolimus군은 tacrolimus군이나 cyclosporine군에 비해 통계적으로 유의하게 증가치가 적었다(각 p=0.002, p=0.01). 3년 후에는 everolimus군도 아테롬이 생기지만 cyclosporine군에 비해서는 유의하게 적었으며(p=0.026) tacrolimus군보다는 적었지만 통계적 유의성은 없었다. 혈관 부피 변화는 1년 째에 모든 군에서 음성 재형성을 보였으며, 이식 후 첫 1년에 아테롬의 부피는 증가했지만 총 혈관 부피는 감소하는 경향을 보였다. 3년 째에 혈관 부피의 음성 변화는 tacrolimus군이 가장 크게 나타났고 그 다음은 cyclosporine군이었다. Everolimus군은 오히려 다시 늘어나서 양성 재형성을 보였는데 다른 군에서는 3년 째에도 양성 재형성은 일어나지 않았다. 특히 아테롬 부피가 가장 많은 부위에서 더 확실한 차이를 보여, 3년 째에 cyclosporine군과는 유의한 차이가 없었지만 tacrolimus군과는 유의한 차이를 보였다(p=0.026). Lumen 부피는 everolimus군에서 잘 유지됐고 lumen 부피 변화도 다른 군에 비해 적었으며 3년 째에는 cyclosporine군에 비해 유의하게 그 차이가 적었다(p=0.001). Cyclosporine과 MMF를 사용한 군에 비해 everolimus와 cyclosporine을 사용한 군에서 1차 평가변수가 유의하게 좋았으며 everolimus군은 이상지질혈증은 많이 발생했으나 CMV 감염이나 아테롬성 동맥경화증에 대해 좋은 결과를 보였다. 3년 후에는 오히려 음성 재형성이 다른 군에 비해 적었으며 lumen 부피도 크게 유지됐다.
결론적으로 everolimus는 다른 약제에 비해 면역억제 효과는 동등하거나 조금 우월함을 보이며 이식 후 CAV 억제에 대해서는 더 좋은 결과를 보였다.

 

   
 
 

<그림 2>. Everolimus vs. tacrolimus and cyclosporine 

 

 

기타 증례
30세 남성으로 21세에 이식을 받았으며 이식 7년 후 숨이 찬 증상이 발생했다. Tacrolimus와 MMF, 스테로이드를 사용하고 있었으며 혈관조영 검사상 심한 심장동종이식 혈관병증을 보였고 가장 심한 부위에 스텐트 시술을 했다. 5개월 후에 다시 숨이 찬 증상이 나타나서 다시 형관조영 검사를 시행했고 심장동종이식 혈관병증이 더 진행했음이 발견됐다. 환자는 면역억제제를 everolimus로 대체해 0.75 mg을 1일 2회 사용했다. 3일 후 환자가 다시 숨이 차다는 증상을 호소해 흉부 영상 촬영을 했으나 특별한 변화는 관찰되지 않았다. 5일 후 숨이 찬 증상이 심해지고 말초 부종이 나타나며 흉부 연상 검사에서 양측에 늑막 삼출이 생겼다. 심장초음파 촬영을 했으며 이상 소견은 없었다. Everolimus 혈중 농도가 10 ng/mL 이상으로 높았다. Everolimus에 의한 문제가 부종 및 늑막 삼출로 생각했고 everolimus 용량을 낮춰 everolimus의 혈중 농도를 떨어뜨린 후 환자 상태는 10일 째에 정상이 됐다. 한국인에게 투여할 때는 처음 용량을 0.5 mg 1일 2회로 하고 이후에 혈중 농도를 확인하며 조절하는 것이 좋을 것으로 보인다.
 

항바이러스 효과
Everolimus는 CMV 뿐만 아니라 Epstein-Barr virus (EBV) 등 다른 바이러스에 대한 항바이러스 효과도 나타냈다. Human herpes virus는 1-8까지 종류가 있으며 1, 2는 Herpes simplex virus, 3은 varicella-zoster virus, 4는 EBV, 5는 CMV이고 8이 카포시육종(kaposi's sarcoma) 관련 바이러스이다. Everolimus는 카포시육종 및 CMV, EBV에 효과적이라고 보고된 바 있다. 그 외에 사용 중 환자의 herpes simplex virus 감염이 적다는 것이 보고됐다.
 

항바이러스 효과 증례
18세 환자로 4년 전인 14세에 이식 받았으며 CMV 및 EBV 모두 음성이었다. 수여자는 음성인데 공여자가 양성이었기 때문에 고위험군에 속했다. 따라서 이식 후 4주 동안 정맥주사로 ganciclovir를 투여했으며 3개월 동안 경구로 acyclovir를 투여했다. CMV polymerase chain reaction (PCR)은 계속 음성이었으나 4개월 후 EBV 양성이 나왔으며 PCR 결과 EBV titer가 증가하기 시작했다. Acyclovir를 valganciclovir로 바꿔서 사용했으나 효과가 없었다. 급속하게 수치가 증가해서 everolimus로 약제를 바꾸고 rituximab을 사용한 후 EBV titer는 감소했으며 CMV는 음성으로 유지되고 있다.
또 다른 증례는 두 가지 바이러스 감염이 있었던 경우이다. 28세 여성 환자로 22세에 이식했으며 당시 유두종 바이러스(papillomavirus) 감염이 있었다. 이식 3년 후 숨이 차고 어지러운 증상을 호소했으며 헤모글로빈 수치가 5.4 mg/dL이었으며 망상적혈구도 감소된 상태였고 parvo 바이러스가 혈액과 골수에서 모두 양성을 보였다. 치료를 위해서 고용량 immunoglobulin (Ig) G를 사용했으며 parvo 바이러스 수치가 감소하는 경향을 보이며 호전됐으나 세 번 재발했다. 2개월 후 다시 헤모글로빈 수치가 감소하고 titer가 증가하고 IgG를 사용하는 것을 반복하다가 마지막 재발 후에는 everolimus로 약제를 바꿨다. 그 후 parvo titer는 감소했으며 헤모글로빈 수치도 증가했다. Parvo 바이러스 titer는 계속 감소해서 현재 낮은 수치를 유지하고 있으며 헤모글로빈은 증가해서 현재 잘 유지하고 있다. 이 환자의 경우 유두종 바이러스 감염도 이식 후에 계속 문제가 됐었고 계속 재발하고 있었다. Everolimus로 바꾼 후 유두종 바이러스 재발도 발생하지 않았다. 이와 같이 DNA 바이러스에 대해 항바이러스 효과가 있는 것으로 추정된다.
mTOR 억제제의 이러한 효과에 대해 보고된 것은 없지만 이러한 증례가 있어 참고해 볼 수 있겠다.
 

Discussion
Q: 혈관병증이 있는 환자에게 사용했을 때 진행을 막을 수 있습니까? 2차 예방 효과가 있는 것인지 궁금합니다. De novo군에서 혈관 재형성에 매우 긍정적 영향을 미치는 것으로 나타나서 장점이 있는 것 같습니다. 그리고 신장기능 장애가 있을 때 어떻게 사용할 수 있는지, cyclosporine 농도는 어느 정도로 유지해야 하는 지, 측정 방법은 어떤 방식을 사용하는 지 궁금합니다.
A: Cyclosporine 농도는 과거 방식으로 측정해서 조금 높게 나온 것이며 처음에는 300 ng/mL 정도를 유지하고 6개월 째에 150 ng/mL, 1년 째는 100 ng/mL, 1년 후에는 50~80 ng/mL를 유지하는 것으로 권고하고 있습니다.
아테롬성 플라크가 확실히 증가한다고 해도 괜찮은 경우도 있고 그렇지 않은 경우도 있기 때문에 언제 사용해야 하는지가 확실하지는 않습니다. 그렇지만 아테롬성 동맥경화증에 대한 다른 연구 결과에서는 이미 진행된 뒤에 사용하는 것은 효과가 크지 않다고 했습니다. 진행하기 시작하고 2~3년 내에 everolimus로 바꾸는 경우에는 진행이 유의하게 줄어들지만 3년 후에 바꾸면 큰 효과가 없었다고 보고 됐습니다. 처음에 빨리 바꿔서 사용하는 것을 권고하는 경우가 많습니다. 따라서 기저점과 1년 째 결과를 비교했을 때, 첫 1년 동안 진행이 관찰되면 약제를 바꾸는 것을 고려해 볼 수 있습니다.
Everolimus 농도를 어느 정도로 유지해야 하는지는 불명확한데 MMF를 사용할 때 농도를 확인하면서 유지하는 방식과 유사하다고 생각하면 됩니다. 확인하면서 3 ng/mL 이하로 떨어지면 용량을 좀 늘리지만 4~5 ng/mL 정도로 유지하는 것이 좋은지 7~8 ng/mL까지 올리는 것이 좋은지는 정확하지 않습니다.
신장기능 장애가 있는 경우에는 신장기능이 감소하기 시작하면 바꾸는 것이 좋을 것 같습니다. 또한 cyclosporine과 약물상호작용이 있어서 everolimus가 cyclosporine의 독성을 증가시킬 수 있고 cyclosporine이 everolimus의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으므로 주의가 필요합니다. 신장기능 장애가 초기에 생기면 cyclosporine 농도를 많이 떨어뜨리는 것이 우려되겠지만 1년 째에 creatinine 수치가 많이 증가한다면 처음에 확실히 cyclosporine 농도를 30~50 ng/mL까지 떨어뜨려야 효과가 있는 것 같습니다.
Q: 30~50 ng/mL라면 너무 낮은 농도가 아닙니까?
A: 그 정도까지 cyclosporine 농도를 감소시키는 것이 효과적이며 그렇지 않으면 creatinine 수치 또한 잘 감소되지 않습니다. 진행된 후에는 효과가 적기 때문에 사용하려면 빨리 바꾸는 것이 좋습니다.
A’: Sirolimus를 사용한 경우가 있는데 cyclosporine 농도를 얼마나 줄여야 하는지가 어려웠습니다. Sirolimus는 cyclosporine과 따로 투여해야 하는데 everolimus는 함께 투여해도 되는 점이 장점이라고 생각합니다.
Q: Cyclosporine과 tacrolimus를 대략 반의 비율로 사용하는데 어떤 방식으로 같이 사용할 수 있습니까?
A: 허가사항은 cyclosporine과 사용하도록 돼있고 tacrolimus와의 병용에 대해서는 허가돼 있지 않습니다. Tacrolimus와 everolimus에 대한 연구 결과가 없어서 그런 것 같습니다. Sirolimus나 everolimus가 FK 결합 단백질에 결합해 tacrolimus와 같이 세포 내 표적분자에 작용하기 때문에 함께 사용하는 것을 고려하지 않았습니다. 그러나 FK 결합 단백질은 풍부하게 존재하며 현재는 병용에 대해서도 많이 연구되고 있습니다. 그런데 sirolimus는 CNI와 동시에 복용하면 약효가 낮은 것으로 보고되고 있어 CNI 사용 4시간 후 복용하도록 하는데 everolimus는 함께 복용해도 되는 것으로 알고 있습니다. Tacrolimus를 많이 사용하기 때문에 병용할 수 있다면 좋을 것 같습니다.
A’: 2009년 대만에서 tacrolimus 또는 cyclosporine에 everolimus를 병용한 연구가 있었는데 cyclosporine과 병용한 경우가 조금 더 좋은 결과를 보였습니다. 그렇지만 tacrolimus와 병용한 연구 결과 또한 많지는 않습니다. 급성 거부반응 측면에서는 두 군이 큰 차이가 없었습니다.
Q: 한국인에서는 혈관병증 발생 빈도가 낮은 것 같습니다.
A: 심하게 문제가 되는 사람은 많지 않은 것 같습니다.
Q: 발생 빈도는 낮지만 혈관병증이 생기면 진행이 너무 빠르고 환자가 매우 힘들어 하기 때문에 예방할 수 있다면 예방하는 것이 옳다고 생각합니다. De novo인 경우에는 모두 사용할 수 있습니까?
A: De novo에 대해서는 임상을 모두 했으며 tacrolimus와의 임상 결과는 없지만 cyclosporine과는 병용할 수 있습니다.
A’: 심장이식 환자의 경우에는 cyclosporine과 병용해서 임상을 했었지만 간 이식에 대해서는 tacrolimus를 기본으로 하는 용법에 대해서도 적응증이 있습니다. 따라서 tacrolimus와의 병용에 대해서도 가능성이 있을 것으로 생각됩니다.
A’’: 장기 이식 후 처음 투여할 때 보통 cyclosporine은 6 mg/kg 정도, tacrolimus는 0.1 mg/kg를 사용하고 2~3일 또는 일주일 정도 후에 농도를 확인하면서 조절합니다. 개인적으로 모든 환자에게 IL-2를 사용하기 때문에 CNI를 빨리 올리진 않습니다. Cyclosporine을 정맥주사로 사용할 때는 힘든 점이 많았는데 유도요법을 하면서는 조금씩 올리기 때문에 크게 문제는 없습니다.
Q: 최근에는 tacrolimus를 많이 사용해서 그에 대한 임상 결과가 있으면 좋을 것 같습니다. 
A: CNI를 줄일 수 있어서 좋은 것 같습니다. Tacrolimus는 당뇨병 발생이 많은데 그 농도를 빨리 떨어뜨릴 수 있다면 장점이 있는 것 같습니다.
Q: Tacrolimus를 사용할 때 신장이 나빠지는 것을 예방하기 위해서 칼슘채널 차단제를 사용하기도 하는데 everolimus에서는 어떻습니까?
A: 혈압 때문에 사용하는 것이 아니라면 everolimus를 사용할 때 칼슘채널 차단제를 굳이 사용하지 않는 것이 좋을 것 같습니다. 병용하면 말초 부종이 잘 생기는 것 같기 때문입니다. 혈압이 높으면 사용하게 되는데 amlodipine 계열은 부종이 더 잘 생기므로 가능하면 사용하지 않습니다. 알파 차단제는 칼슘채널 차단제 보다는 말초 부종이 적게 생깁니다.
Q: 이식 때 림프종이나 피부암이 생기는 환자가 많은 편입니까?
A: 림프종은 3% 정도에서 발생하고 소아에서 많이 생기는 것으로 알고 있습니다. 이식 후 림프세포증식 장애가 생기면 방법이 없기 때문에 everolimus가 효과적이라면 좋을 것 같습니다.
A’: Everolimus를 사용하면서 림프종이 생긴 환자가 2명 있었는데 투여를 중단해야 할 정도는 아니었습니다. 림프종이 생기면 MMF 투여를 중단해야 하고 CNI도 저용량으로 바꿔야 하기 때문에 MMF를 사용하다가 everolimus로 바꾸고 cyclosporine은 30 ng/mL 정도의 농도를 유지하면서 화학요법을 시행한 후 호전돼 현재 무병상태로 지내고 있는 경우가 있으며 EBV titer도 많이 감소했습니다. EBV 관련 림프종에서 mTOR 억제제의 사용이 도움이 된다는 보고가 있었습니다. 확실하지는 않지만 EBV 관련 림프종과 같은 경우에는 항바이러스 효과가 있는 면역억제제를 사용하는 것이 효과적일 것으로 생각합니다.
Q: 바이러스 감염 문제로 약을 바꾼 경우가 많았습니까?
A: 그렇지는 않습니다. 대부분 신장기능이 나빠지거나 관상동맥 질환으로 인해 바꾼 경우가 많았습니다. CMV로 위장계통에 계속 염증이 생겨서 바꾼 경우는 있습니다. 스테로이드를 줄이거나 중단하는 과정에서 구강 궤양이 생길 수 있는데 스테로이드 가글이 효과적입니다. 가글용이 국내에 시판되지 않기 때문에 스테로이드 샴푸를 물에 희석해서 사용할 수 있는데 효과가 좋습니다.
Q: Everolimus를 사용하면 치료약물 혈중농도 모니터링(therapeutic drug monitoring, TDM)을 할텐데, TDM 기계가 개발 중에 있다고 들었습니다. 혈당 측정 기기처럼 실시간으로 측정할 수 있도록 하는데 혈중 농도 측정에 있어서 어려움 등은 무엇입니까?
A: Everolimus는 혈중농도 측정이 3~4시간 정도 소요되는 것 같은데 결과가 빨리 나오는 것도 좋지만 정확한 것이 더 중요할 것 같습니다.
Q: Everolimus 투여는 언제부터 시작합니까?
A: De novo의 경우에 저는 2주 정도 후에 시작합니다. MMF는 everolimus 투여 전날 저녁까지 사용하면 되고 처음에는 cyclosporine 농도를 크게 조절할 필요는 없습니다. 1개월 이후부터 줄여가기 시작하면 됩니다.
A’: Everolimus는 72시간 이내에 사용할 수 있습니다.
Q: CNI, MMF, 스테로이드, mTOR로 4제 요법을 사용하는 경우도 있습니까?
A: 신장 문제로 CNI 투여를 중단하는 경우에 everolimus, 스테로이드, MMF를 같이 사용하는 경우는 있습니다. 이 때, MMF는 일반적으로 사용하는 용량을 그대로 사용하는데 백혈구감소증 우려가 되지만 수치상 문제는 없다고 합니다.
Q: 면역억제 치료를 할 때 스테로이드를 계속 사용합니까, 1년 후에 중단합니까?
A: 중단할 수 있으면 중단합니다. 특히 tacrolimus와 사용할 때는 중단하도록 합니다.
Q: 어떤 용량의 everolimus를 가장 많이 사용할 것으로 생각합니까?
A: 0.5 mg을 가장 많이 사용할 것입니다. 0.25 mg부터 1 mg까지 용량이 있는데 1 mg은 국내에는 없고 같은 성분의 항암제로 출시된 경우에는 5 mg을 사용하는 것으로 알고 있습니다. 다른 면역억제제는 시간이 지나면 이상반응이나 감염의 문제 때문에 용량을 줄이는데, everolimus는 계속해서 3~8 ng/mL로 용량을 유지해야 하는 것인지 줄여야 하는 것인지 기준이 필요할 것 같습니다.
Q: 심장이식 환자 중 경제적 여유가 없는 사람이 많습니다.
A: 이식 환자는 환자부담이 10% 이기 때문에 보험이 되면 문제가 없을 것입니다.

 

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