국제뇌졸중학회 연례학술대회(ISC 2014)가 12~14일 미국 샌디에이고에서 개최됐다. 1500여 개의 연재가 발표된 올해 학술대회 Late Breaking 구연 세션에서는 뇌졸중 관리전략에서의 '시간'에 대해 다양한 주제들이 주목받았다. 최근 화두가 되고 있는 이중항혈소판요법(DAPT) 투여기간부터, 급성 허혈성 뇌졸중 환자 대상 재조합조직 플라스미노겐활성제(rt-PA)의 투여시간에 따른 혜택, 병원에 도착하기 전 이송단계에서의 투여전략, 병원도착 후 혈전용해제 투여까지의 시간에 따른 예후 등에 대한 연구들이 발표됐다. Late Breaking 구연 세션을 비롯 올해 ISC 2014에서 발표된 주요 연구들을 정리해 본다.

단기간 이중항혈소판요법 두개내동맥협착에도 효과
■ CHANCE 하위분석 연구

ISC 2013에서 경증 뇌졸중 환자 또는 재발 고위험군 일과성허혈발작(TIA) 환자를 대상으로 단기간 이중항혈소판요법(DAPT)의 혜택을 보인 CHANCE 연구가 올해에는 하위분석 연구로 모습을 보였다. Late Breaking 구연 세션에서 중국 베이징티아탄병원 Luping Liu 박사는 "이번 하위분석 연구에서는 두개내동맥협착증(ICAS)에 따라 환자군을 분류•분석했고, 그 결과 주요 연구 결과와 일관된 경향을 보였다"고 밝혔다.

환자들의 ICAS 여부는 MRA로 평가했고, 혈관지름이 50% 이상 감소한 경우로 분류했다. CHANCE 연구 참가자 5170명 중 1089명이 MRA 검사를 받았고, 그 결과 ICAS가 있는 이들은 608명, 비ICAS군은 481명이었다. 1차 종료점은 뇌졸중 재발, 2차 종료점은 종합적 예후, 안전성 예후는 GUSTO 척도로 출혈을 평가했다.

분석 결과 양 군의 재발률은 ICAS군 12.47%, 비ICAS군 5.43%였다. 각 환자군을 항혈소판요법 별로 구분한 결과 비ICAS군에서는 클로피도그렐+아스피린 전략 5.33%, 아스피린 단독전략 5.52%로 큰 차이는 없었지만, ICAS군에서는 각각 11.26%, 13.6%로 병용전략의 위험도가 21% 감소한 것으로 나타났다. 2차 종료점에서도 유사했다.

반면 안전성 종료점은 ICAS군 중 병용전략에서 높았다. 클로피도그렐+아스피린 전략은 3.03%, 아스피린 단독전략은 0.8%로 2.83배 높았고, 비ICAS군에서는 각각 5.33%, 5.52%로 차이가 없었다. Liu 박사는 "ICAS가 동반된 환자들의 경우 TIA, 경증 뇌졸중 발생 후 3개월째 예후가 좋지 않고, 장애의 위험도가 높은 것으로 알려져 있다"며 연구의 배경을 설명했다.

이와 함께 "결과적으로 ICAS 여부에 상관없이 3개월째 이중항혈소판요법군의 효과와 안전성은 유지되는 경향을 보였고, ICAS 환자에서 이중항혈소판요법의 효과가 더 있는 것으로 나타났다"고 밝혔다. 단 연구팀은 이번 하위분석 연구는 사후검증(post hoc) 분석 연구로 효과의 차이를 평가하기에는 부족하다고 덧붙였다.

한편 지난해 발표된 CHANCE 연구(NEJM 2013;369:11)에서는 TIA 또는 경증 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 증상 발현 24시간 이내에 클로피도그렐+아스피린 병용군과 아스피린 단독군으로 나눠 투여한 결과, 90일째 뇌졸중 발생률이 병용군에서 32% 낮았고 출혈 위험도도 높이지 않은 것으로 나타난 바 있다.

rt-PA 투여 4.5시간 이내 빠를수록 좋다
- 고령•병력환자에서도 효과

세부환자군에 따른 rt-PA 투여시간에 대한 연구도 발표됐다. 영국 옥스퍼드대학 Jonathna R. Emberson 교수는 "급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 rt-PA 전략은 효과적인 것으로 알려져 있지만, 고령환자, 뇌졸중 병력자, 투여시기에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다"고 연구의 배경을 밝히며, "이번 연구에서는 환자군에 상관없이 4.5시간 이내에 빠르게 투여할수록 예후가 좋았다"고 말했다.

연구에서는 rt-PA를 대상으로 한 9개의 무작위 임상시험에 포함된 6756명의 자료를 메타분석했다. 1차 종료점은 3~6개월 동안 유의한 장애가 없는 것(mRS 0~1), 2차 종료점은 유증상 두개내출혈과 90일째 사망률로 설정했다. 분석결과 rt-PA 투여는 mRS 0~1 도달률 향상에 긍정적인 영향을 미쳤다. 여기에는 뇌졸중 증상 발현 후 3~4.5시간 내 투여받은 환자들도 포함됐다.

증상 발현 후 투여 시간별로 구분했을 때는 투여시간이 빠를수록 더 예후가 좋았다. 3시간 이내에 투여했을 때는 75%, 3~4.5시간에 투여했을 때는 26%, 4.5시간 이상 때 투여했을 때는 15% 개선된 것으로 나타났다. 단 5시간까지 지연됐을 때는 혜택이 없었고, 연령과 뇌졸중 중증도는 치료 효과에 영향을 주지 않았다.

연구팀은 "초기에는 두개내출혈 위험도가 6배까지 높았지만, 90일 이후 평가에서 사망률에는 영향을 주지 않았다"고 덧붙이며, "연령, 뇌졸중 중증도, 초기의 두개내출혈 위험도 증가에도 불구하고 rt-PA 전략은 증상 발생 후 4.5시간 이내에 장애 없이 생존율을 향상시켜 준다"고 정리했다.

'Door-To-Needle’ 시간, 프로그램으로 관리
- 60분 이내 rt-PA 시행 의료기관 증가

'골든 타임(Golden Time)'이 강조되는 급성 허혈성 뇌졸중 환자 관리에서 rt-PA의 투여시기를 가이드라인에 맞출 수록 환자들의 예후개선에 직접적으로 영향을 미치는 것으로 나타났다. 미국 캘리포니아대학 Gregg C. Fonarow 교수팀은 미국심장협회(AHA)와 미국뇌졸중학회(ASA)가 2010년부터 시작한 'Target: Stroke' 프로그램의 효과를 평가했다.

Fonarow 교수는 "미국 내에서는 병원 도착 후 약물투여까지(Door-To-Needle, DTN)의 적정 시간을 60분 이내로 권고하고 있지만, 이전 연구에서는 30%의 의료기관만 목표에 도달하고 있는 것으로 나타났다"고 부연했다. 이에 AHA•ASA는 'Target: Stroke' 프로그램을 통해 미국 내 의료기관의 DTN 60분 이내 달성률 50%을 목표로 10가지 최적화 전략을 제시한 바 있다.

연구에서는 rt-PA로 치료받은 이들 7만46명을 대상으로 했고, 2003~2009년에 치료받은 환자 2만7303명, 2010~2013년에 치료받은 환자 4만2743명의 60분 이내 DTN을 평가했다. 양 군의 환자특성은 비슷했다. 분석 결과 평균 DTN 시간은 각각 77분, 67분으로 감소했고, 60분 이내에 rt-PA를 투여받은 환자의 수도 29.6%에서 54.2%로 높아졌다. 연간 변화 분석에서도 2003~2009년에는 연간 1.32%가 증가한 데 비해 2010~2013년에는 6.24%로 확연하게 높아졌다.

이와 함께 rt-PA 투여 시간의 단축은 원내 사망률, 퇴원율, 유증상 허혈성 두개내출혈 등 환자들의 예후 개선으로도 이어진 것으로 나타났다. 원내 사망률은 9.93%, 8.25%로 나타났고, 유증상 두개내출혈률은 5.68%, 4.7%, 퇴원율은 37.7%, 42.6%였다.

Fonarow 교수는 "rt-PA 투여시기를 앞당겼을 때 잠재적으로 부적절한 환자선택, 용량오류, 합병증 위험도 증가 등에 대해 우려했지만, 실제 연구결과에서는 우려했던 부분은 나타나지 않았다"며 "앞으로도 DTN 개선을 위해 현재 가이드라인에 도달하지 못한 병원들을 대상으로 Target: Stroke 2기를 시작할 것"이라고 밝혔다.