여성 호르몬 요법의 이점과 위험에 대한 각 제제간 비교(上)
여성 호르몬 요법의 이점과 위험에 대한 각 제제간 비교(上)
  • 송병기
  • 승인 2004.06.21 00:00
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上 여성 호르몬 요법의 증명된 위험
본 고찰은 American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2004;190:1141~67에
실린 내용이다.
요 약
 대규모 무작위 이중 맹검 연구인 여성건강 주도적 연구(women`s health initiatives, 이
하 WHI로 약함)에서 폐경여성에게 conjugated equine estrogen(이하 CEE 로 약함)과
medroxyprogesterone acetate(이하 MPA로 약함)를 장기간 이용 후 이들의 이점과 위험
이 발표되었다. 이러한 WHI 연구 결과가 일률적으로 호르몬 요법에 적용될 수 있는 가를 알
기위해 이와 다른 형태와 제제의 프로게스틴과 에스트로겐으로 시행된 임상 연구들을 알아보
고자 하였다. 이들 연구들은 지난 15년간(1987~2002) 발표된 호르몬 요법에 관한 연구들
가운데 무작위 임상 연구와 관찰 연구로 제한하였으며 1987년 이전에 발표된 메타 분석과 고
찰이 일부 포함되었다.
 WHI 연구에서 밝혀진 호르몬 요법에 의한 정맥 혈전증, 뇌졸중, 관상동맥질환, 유방암의
증가는 다양한 에스트로겐과 프로게스틴 제제를 이용한 연구에서 이미 보고된 바 있다. WHI
연구에서 밝혀진 호르몬 요법의 이점인 골절과 대장암 위험의 감소는 다른 에스트로겐과 프로
게스틴 제제를 이용한 연구에서는 보고된 적이 없지만 골절감소의 예측지표인 골밀도의 증가
는 이미 보고된 바 있다.
 호르몬 요법의 일차적 적응증인 폐경증상의 치료에 대해서는 WHI 연구의 전반적인 이점
과 위험에 포함되지 않았지만 이전의 임상연구에서 모든 제제의 에스트로겐과 프로게스틴은
폐경증상의 치료에 효과적이라고 밝히고 있다. 이러한 결과들은 WHI 연구에서 발표된 호르
몬 요법의 이점과 위험이 다른 제제의 에스트로겐과 프로게스틴을 이용한 호르몬 요법에도
적용될 수 있음을 의미한다.
최 훈 교수
인제대 상계백병원
산부인과

머리말
 WHI 연구의 한 축인 호르몬 요법에 대한 연구는 50~79세 사이의 자궁이 있는 폐경여성
16,608명을 대상으로 하였으며 위험이 이점보다 많아서 5.2년 만에 조기 종결하였다. 이후
WHI 연구에 이용된 제제는 CEE와 MPA이므로 연구결과는 이들 제제에 한해서 적용시켜야
한다고 일부에서 주장되었다. 이에 따라 본 고찰은 WHI 연구에서 보고된 호르몬 요법의 이점
과 위험을 다른 형태와 제제인 에스트로겐과 프로게스틴을 이용한 연구 결과와 비교하였다.
 인용된 연구들은 지난 15년간(1987~2002) 발표된 다른 형태 및 제제인 에스트로겐과 프
로게스틴을 이용한 호르몬 요법의 연구 중 무작위 임상 연구와 관찰 연구로 제한하였으며
1987년 이전에 발표된 메타 분석과 고찰이 일부 포함되었다. 에스트로겐 요법이나 에스트로
겐 요법과 호르몬 요법이 혼합된 연구보다는 호르몬 요법을 이용한 연구를 주로 인용하였다.
 유방암
 WHI 연구에서 5.2년 동안 침윤성 유방암의 전반적 위험도는 1.26(95% 신뢰구간,
1.00~1.59)으로 보고되었는데 이러한 증가는 근소하게 통계학적 의의가 있으며 호르몬 요
법 이용 4년 후부터 나타난다.
 소그룹 분석에 의하면 이전에 호르몬 요법을 이용한 여성에서만 유방암의 증가가 나타났
다. 즉 유방암 발생 위험도는 WHI 시험에 참여하기 전에 호르몬 요법을 이용한 경험이 없는
여성에서 1.06(95% 신뢰구간, 0.81~1.38)이며 5년 미만은 2.13(95% 신뢰구간,
1.15~3.94), 5년에서 10년 사이는 4.61(95% 신뢰구간, 1.01~21.02), 10년 이상 이용
경험이 있는 여성에서는 1.81(95% 신뢰구간, 0.06~5.43)이었다.
 이러한 결과는 폐경증상이 있는 여성에서 유방암 발생 위험도가 증가하기 전까지 장기간 호
르몬 요법의 처방이 가능하다는 것을 암시하는 중요한 정보이다.
 WHI 연구 결과 이전에 에스트로겐 요법과 호르몬 요법에 의한 유방암 발생 위험도는 70여
개의 관찰 연구에서 발표되었다. 연구 결과 간에 일관성의 결여로 에스트로겐 요법과 호르몬
요법에 의한 유방암의 증가는 명확하지 않았지만, 1997년에 발표된 51개 역학조사를 재분석
한 Collaborative group에 의한 결과는 WHI 연구결과와 비슷하였다. 즉 에스트로겐 요법
과 호르몬 요법을 이용한 적이 있는 여성에서 유방암 발생 위험도는 1.14이며, 이는 호르몬
의 형태와 용량에 관계없이 일정하며 호르몬 제제사이에 큰 차이는 없다고 하였다. 호르몬 요
법과 프로게스틴 단독을 5년 미만 이용할 경우 유방암 발생 위험도는 1.15(통계적 의미는 불
확실)이었다. 에스트로겐 요법을 5년 미만 이용할 경우 유방암 발생 위험도는 증가하지 않았
다고 하였으며 이는 WHI 연구결과와 일치한다.
 이 연구 결과의 발표 이후 일련의 관찰 연구들이 발표되었는데 특히 에스트로겐과 프로게스
틴 병합요법의 경우였다. 몇몇의 연구는 유방암 발생 위험도가 증가하지 않는다고 하였으나
호르몬 요법을 이용한 스웨덴 여성에서 유방암 발생 위험도가 증가한다고 하였다.
Magnusson등은 50세에서 74세사이의 여성을 대상으로 population-based case-
controlled study를 하였다. 중등도 효능을 가진 에스트로겐(2㎎, 17β-에스트라디올, 경구)
과 프로게스틴을 이용한 적이 있는 여성에서 위험도는 1.63(95% 신뢰구간, 1.37~1.94)이
며, 이용기간이 길어질수록 증가한다고 하였다(매년 위험도 1.07 증가, 95% 신뢰구간,
1.02~1.11). 호르몬 요법 중 프로게스테론 유도체 프로게스틴(예, MPA)을 이용한 경우 유
방암 발생 위험도는 1.14(95% 신뢰구간, 0.69~1.88)로 증가하지 않았으며, 이용기간에 따
른 증가도 나타나지 않았다고 하였다(매년 위험도 0.95, 95% 신뢰구간, 0.80~1.14).
 이에 반해 테스토스테론 유도체 프로게스틴(예, norethisterone acetate, 이하 NETA로
약함)을 이용한 경우 유방암 발생 위험도는 1.68(95% 신뢰구간, 1.39~2.03)로 증가하며,
이용기간에 따라 위험도도 증가한다고 하였다(매년위험도 1.08 증가, 95% 신뢰구간,
1.03~1.13). 테스토스테론 유도체 프로게스틴을 포함하는 호르몬 요법의 경우 이를 주기적
또는 지속적으로 이용하였던 여성에서 유방암 발생 위험도는 각각 1.48(95% 신뢰구간,
1.08-2.04)과 1.41(95% 신뢰구간, 1.09~1.83)로 증가하였고 이용기간에 따른 위험도의
증가는 지속적 요법에서만 증가하였다(매년 1.19 증가, 95% 신뢰구간, 1.09~1.31). 프로
게스틴의 성분에 따른 위험도의 차이는 테스토스테론 유도체 프로게스틴의 경우 insulin-like
growth factor 1의 작용 증가 때문으로 사료된다.
 Persson 등은 스웨덴 국립 암 등록기관과 연관하여 에스트로겐 요법과 호르몬 요법을 처
방받은 적이 있는 11,231명의 여성(평균 연령, 65세)에서 유방암의 위험도를 조사하였다. 이
들이 이용한 에스트로겐은 48%가 17β-에스트라디올, 15.2%가 CEE, 36.8%가 혼합형이
었으며, 프로게스틴은 45%가 테스토스테론 유도체(250μg levononorgestrel 또는 1㎎
NETA)를, 55%가 프로게스테론 유도체(5㎎ 또는 10㎎ MPA)를 이용하였는데 위험도는 1년
에서 6년까지는 1.4(95% 신뢰구간, 0.9~2.3)로 증가하지 않았으나, 6년 이후는 1.7
(95% 신뢰구간, 1.1~2.6)로 증가하였다. 이들은 17β-에스트라디올 2㎎과 주기적으로
250μg levononorgestrel을 복용한 5573명 여성에서 유방암 발생위험도를 표준화하였
다.
 위험도는 5년 미만 이용할 경우 1.1(95% 신뢰구간, 0.8~1.5), 5년과 9년 사이는 1.3
(95% 신뢰구간, 1.0~1.7), 10년 이상의 경우 1.4(95% 신뢰구간, 1.1~1.8)로 시간이 경
과함에 따라 조금씩 증가하는 경향을 보였다.
 최근에는 Olsson 등이 스웨덴 여성 29,508명을 대상으로 population-based cohort
study의 결과를 발표하였다. 이들은 이용하는 호르몬 요법의 종류와 기간에 따라 유방암 발
생 위험도가 차이가 있는가를 알기 위하여 10년 동안 관찰하였다. 약 3,700명이 호르몬 요법
을 이용하였는데 각 종 변수를 조정한 결과 장기간 지속적 호르몬 요법의 경우 유방암 발생 위
험도는 4.60(95% 신뢰구간, 2.39~8.84)으로 증가하였다.
 그러나 장기간 주기적 호르몬 요법의 경우 위험도는 2.23(95% 신뢰구간, 0.90~5.56),
gestagen 단독요법의 경우는 3.74(95% 신뢰구간, 0.94~14.97), 에스트리올 단독 요법
의 경우는 1.89(95% 신뢰구간, 0.81~4.39)로 통계적 의의 없이 증가하였다. 지속적 호르
몬 요법 와 gestagen 단독요법을 48개월 이상 한 경우에 가장 위험도가 높았다.
 호르몬 요법 중단 후 5년이 경과하면 위험도는 전혀 증가하지 않았다. 에스트라디올 단독
요법은 유방암 발생 위험도를 의의 있게 증가시키지 않았다. 이 연구에서는 호르몬 요법에 이
용된 제제의 성분을 명시하지 않았으며 어떤 형태의 프로게스틴이 유방암 발생 위험도를 증가
시키는 지에 대한 언급은 없었다.
 미국에서 발표된 연구에서 호르몬 요법을 이용하고 있는 여성에서 유방암 발생 위험도가 증
가한다고 하였다.
 Ross 등은 캘리포니아 로스앤젤레스 지역에 거주하는 55세에서 72세의 여성(실험군
1897명과 대조군 1637명)을 대상으로 유방암 발생에 대한 호르몬 요법의 영향을 평가했다.
대부분의 여성은 CEE 0.625㎎과 MPA(용량보고 없음)를 주기적 요법으로 이용하였다. 호르
몬 요법 이용 기간에 따라 유방암 발생 위험도는 증가하였는데 5년마다 1.24(95% 신뢰구
간,1.07~1.45; P= .005) 증가하였다. 주기적 및 지속적 호르몬 요법 이용에 따른 위험도를
보면 지속적 호르몬 요법의 경우 위험도는 1.38(95% 신뢰구간, 1.13~1.68; P = .0015)
로 의미가 있게 증가하였다. 그러나 제제간의 차이는 의미가 없었다.
 Chen 등은 Group Health Cooperative of Puget Sound에 등록된 50세에서 74세의
폐경여성을 대상으로 한 nested case-controlled study(실험군 1995명과 대조군 692명)
에서 비슷한 결과를 보고하였다. 경구용 호르몬 요법(에스트로겐 또는 프로게스틴의 형태는
확인되지 않았음)을 현재 이용하고 있는 폐경여성에서 유방암의 위험도는 1.49(95% 신뢰
구간, 1.04~2.12)로 증가하였다. 5년 동안 호르몬 요법을 이용한 후 유방암으로 진단되기 1
년 전에 중단한 여성에서의 유방암 발생 위험도는 1.61(95% 신뢰구간, 1.03~2.50)이었으
며, 주기적 및 지속적 호르몬 요법에서 위험도는 비슷하게 증가하였다.
 Schairer 등은 Breast Cancer Detection Demonstration Project인 46,355명의 여
성(추적 관찰시 평균나이, 58세)에서 호르몬 요법(주로 CEE와 MPA)과 유방암의 위험도를
평가하는 대규모 연구를 실시하였다. 호르몬 요법을 이용한 적이 있거나 현재 이용하고 있는
여성에서 유방암 발생 상대 위험도는 각각 1.3(95% 신뢰구간, 1.0~1.6)과 1.4(95% 신뢰
구간, 1.1~1.9)이었다.
 Linear excess risk model 에 의한 호르몬 요법 이용 기간에 따른 유방암 발생 상대 위험
도는 이용 각 일년 마다 0.08(95% 신뢰구간, 0.02-0.16; p= .01)씩 의미가 있게 증가하였
는데 이는 신체질량지수 ≤24.4㎏/㎡의 여성에서만 의미가 있었다.
미국 다기관 연구에서 침윤성 유방암으로 새로 진단된 5298명의 폐경여성(50~79세)과
5571명의 대조군을 평가하였다. 호르몬 요법(주로 CEE와 MPA)을 이용한 적이 있는 여성에
서 유방암 발생 상대 위험도는 1.43(95% 신뢰구간, 1.18~1.74)으로 증가하였다. 주기적
(각 주기마다 10일 이하 프로게스틴 추가) 또는 지속적(각 주기마다 21일 이상 프로게스틴
추가) 호르몬 요법간의 차이는 없었다. WHI 연구 결과가 발표된 직후에 Weiss등은
Atlanta, Detroit, Los Angeles, Philadelphia, Seattle 에서 시행된 Women`s
Contraceptive and Reproductive Experiences Study 에 참가한 35세에서 64세의 여
성들(실험군 4575명, 대조군 4682명)에서 유방암의 위험도에 대한 호르몬 요법 제제(에스
트로겐 또는 프로게스틴의 형태는 보고되지 않았음) 의 영향을 평가하였다.
 단기간 이용(<2년)시에는 어떠한 호르몬 요법 제제도 유방암 위험도를 증가 시키지 않았
다. 비록 지속적 호르몬 요법에 국한되지만, 최근 5년 이상 이용할 경우 위험도는 1.37(95%
신뢰구간, 1.06~1.77)로 증가하였다.
 요약하면, 장기간의 CEE/MPA 이용이 유방암 발생 상대 위험도를 증가시킨다는 WHI의 결
과는 비슷한 제제를 이용한 미국의 다른 연구들과 다른 제제의 에스트로겐과 프로게스틴을 주
로 이용한 유럽에서 시행된 연구들과 일치된 결과를 보여준다.
 심혈관 질환
 정맥혈전 색전증
 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 이용할 경우 정맥혈전 색전증, 심부 정맥혈전증 또는 폐 색
전증 등의 위험성이 증가하는 것은 잘 알려져 있다. WHI 연구의 호르몬 요법 축에서 정맥혈
전 색전증에 대한 위험도는 2.11(95% 신뢰구간, 1.58~2.82)로 증가됐다. 이 집단에는 정
맥혈전 색전증의 과거력이 있는 일부 여성들이 포함되었는데 이 여성들을 개별적으로 분석하
였을 때 이들에서 정맥혈전 색전증 발생 위험도는 4.90(95% 신뢰구간, 0.58~41.06)이었
다.
 WHI 연구 이전에 정맥혈전 색전증의 위험도에 대한 일련의 연구(무작위 및 관찰 연구)들
이 있었다. US Preventive Services Task Force와 함께 Miller등은 다양한 에스트로겐 요
법/호르몬 요법 제제와 용량을 이용한 12개의 연구들의 메타 분석에 기초하여 정맥혈전 색전
증 발생 위험도를 산정하였다. 메타 분석에 의하면 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 이용하고
있는 여성에서 정맥혈전 색전증의 위험도가 2배 증가하였다(상대위험도, 2.14; 95% 신뢰구
간, 1.64~2.81).
 이용기간과 관련된 연구들에서 호르몬 요법 이용 처음 2년 동안 정맥혈전 색전증의 상대위
험도가 가장 높게 관찰되었다; 이 연구들에서 1년 동안 정맥혈전 색전증의 상대위험도는
3.49(95% 신뢰구간, 2.33~5.59)였다.
 이들 연구에는 Heart and Estrogen/progestin Replacement Study(이하 HERS로 약
함)와 Estrogen Replacement and Atherosclerosis(이하 ERA로 약함) Trial(모두 이차
예방 을 위한 연구), Primary Prevention Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions (이하 PEPI로 약함) Trial의 3가지 무작위 연구들이 포함되었으며, 이들 모
두 0.625㎎ CEE와 2.5㎎ MPA의 지속적 호르몬 요법을 이용하였다. HERS(총인원 2763명)
와 ERA 연구(총인원 309명)에서는 실험 대상 여성의 평균 나이가 65세 이상이었다. HERS
에서 평균 4.1년 이상 호르몬 요법을 이용한 여성에서 정맥혈전 색전증의 상대적 위험도는
2.89(95%신뢰구간, 1.50~5.58)였다고 하였으나, ERA 연구에서 저자들은 평균 3.2년 이
상 추적관찰 동안 소수에서 발생한 것으로 보고하였고 호르몬 요법이용자와 위약군 간에 차이
는 관찰되지 않았다고 하였다.
 PEPI 연구에서는 875명의 건강한 폐경여성들(평균나이, 65세)을 무작위로 위약군, CEE
0.625㎎, CEE와 지속적 MPA 2.5㎎, 주기적 MPA 10㎎(12일/월) 또는 micronized
progestin 200㎎(12일/월) 병합하여 복용하는 군으로 나누었다. 정맥혈전 색전증은 투약
군 전체에서 10명이 발생하였으나, 위약군에서는 없었다. 또한 에스트로겐 요법/호르몬 요법
군간에 차이는 없었다. 1976년부터 시작된 30세에서 55세의 112,593명의 여성을 대상으
로 한 관찰연구인 Nurses` Health Study에서 경구 CEE 와 MPA 또는 CEE 단독요법이 에
스트로겐 요법/호르몬 요법의 주된 형태로 이용되어졌다. 이들은 에스트로겐 요법을 이용한
여성에서 원발성 폐색전증 상대위험도가 2.1(95% 신뢰구간, 1.2~3.8)로 증가하였다고 하
였다.
 CEE/MPA 와 다른 에스트로겐 요법/호르몬 요법 제제를 이용한 연구에서도 정맥혈전 색전
증의 위험도가 높다는 비슷한 결과를 보였다. 영국에서 시행한 45세에서 64세의 여성을 대상
으로 한 case-controlled study에서, Daly등은 108명의 색전증군(정맥혈전 색전증 69명
과 폐색전증 39명)과 178명의 대조군을 분석하였다; 각 군의 44명은 경구용 CEE, 17β-에
스트라디올 또는 estradiol valerate, piperazine estrone sulfate, 그리고 경피용 에스트
라디올을 포함하는 에스트로겐 제제를 이용하고 있었다. 또한 각 군에서 호르몬 이용자의 약
반수가 프로게스틴(형태는 상세히 기술하지 않음)을 같이 복용하였고, tibolone도 호르몬 요
법으로 간주되었다.
 호르몬 요법을 이용하지 않은 여성에 비하여 이용하는 여성에서 정맥혈전 색전증에 대한 보
정된 위험도는 3.5이었다(95% 신뢰구간, 1.8~7.0). 이들은 에스트로겐 요법과 호르몬 요
법, 경구와 경피 투여, 또는 보다 낮은 용량(CEE 0.625㎎, 17β-에스트라디올 1㎎, 또는 경피
용 17β-에스트라디올 50㎍/24hrs에 상당하는 양) 또는 고용량(CEE 1.25㎎, 17β-에스트라
디올 2㎎, 또는 경피용 17β-에스트라디올 100㎍/24hrs에 상당하는 양) 사이에 위험도의 차
이가 없다고 하였다.
 영국에서 시행된 대규모의 population-based case-controlled study (총인원
347,253명, 50세에서 79세)에서 호르몬 요법이용자들에서 정맥혈전 색전증에 대한 보정된
위험도는 2.1(95% 신뢰구간, 1.4~3.2)이었다.
 위험도의 증가는 이용 첫 일 년 동안에 한정되었으며 호르몬 요법 이용기간이 1개월에서 6
개월, 6개월에서 1년, 1년 이상인 경우 정맥혈전 색전증에 대한 보정된 위험도는 각각 4.6
(95%신뢰구간, 2.5~8.4), 3.0(95% 신뢰구간, 1.4~6.5), 1.1(95% 신뢰구간, 0.6~2.1)
이었다.
 에스트로겐 단독 또는 프로게스틴 병합, 경피용 대 경구용, 또는 낮은 용량(CEE 0.625㎎,
17β-에스트라디올 1㎎, 또는 경피용 17β-에스트라디올 25㎍ 또는 50㎍/24hrs에 상당하는
양) 또는 고용량(CEE 1.25㎎, 17β-에스트라디올 2㎎, 또는 경피용 17β-에스트라디올 100
㎍/24hrs에 상당하는 양)사이에 위험도의 차이는 없었다.
 45세에서 79세 사이 265,431명의 폐경여성을 대상으로 실시한 이탈리아 대규모 연구에
서 호르몬 요법을 이용한 여성에서 정맥혈전증의 전반적인 위험도는 2.3(95%신뢰구간,
1.0~5.3)으로 비슷하였는데 이들의 79%가 경피용 에스트라디올을 이용하였다. 상기 연구
에서도 언급하였지만, 위험도 증가는 이용 첫 일 년에 국한된 것으로 보이며(위험도,2.9;
95% 신뢰구간, 1.2~6.9), 자료가 제한적이지만, 에스트로겐 요법(위험도, 1.4; 95% 신뢰
구간, 0.4~4.6)에 비해 호르몬 요법(위험도, 5.0; 95% 신뢰구간, 1.5~16.7)에서 정맥혈
전 색전증 위험도가 높았다.
 45세에서 70세의 여성을 대상으로 한 노르웨이의 population-based case-controlled
study에서, Hoibraaten 등은 6년 동안의 병원 기록을 이용하여 176명의 투약군과 352명
의 대조군에서 정맥혈전 색전증 위험도를 분석하였다. 투약군은 에스트라디올 성분이 포함된
에스트로겐 요법/호르몬 요법을 이용하였고 경구용과 경피용을 모두 이용하였으며 프로게스
틴의 성분은 서로 달랐다. 호르몬 요법을 이용하고 있는 여성에서 정맥혈전 색전증 위험도는
1.22(95% 신뢰구간, 0.76~1.94)로 의미가 있게 증가하지 않았으나 이용 첫 일년 동안 정
맥혈전 색전증의 위험도는 3.54(95% 신뢰구간, 1.54~8.29)로 증가하였다 .
 에스트로겐 요법/호르몬 요법과 관련된 정맥혈전 색전증 위험도는 증가하는데 상대 위험도
의 범위는 2.0과 3.0 사이이며, 이용 첫 1년과 2년 이내에 가장 높은 위험도를 보였다. 이러
한 정맥혈전 색전증의 위험도는 모든 형태의 에스트로겐과 프로게스틴을 이용하는 호르몬 요
법에서 나타나는 일관된 결과이다.
 뇌졸중
 US Preventive Services Task Force에서 자체적으로 fair에서 good으로 평가한 9개
의 관찰연구의 결과들로 메타 분석을 시행하였다. 전반적인 뇌졸중 발생 상대 위험도는 1.12
(95% 신뢰구간, 1.01~1.23)로 호르몬 요법을 이용한 적이 있는 여성에서 증가하였으며 현
재 이용자나 과거에 이용한 적이 있는 자들 사이에 차이는 없다고 하였다. 하위 분석에서 혈
전 색전성 뇌졸중의 상대 위험도는 1.20(95% 신뢰구간, 1.01~1.40)으로 증가하였으나, 지
주막하 또는 뇌내 뇌졸중은 증가하지 않았다.
 WHI 연구의 호르몬 요법 축에서, 평균 추적관찰 5.2년 후 뇌졸중(치명적 그리고 비치명
적) 위험도는 1.41(95% 신뢰구간, 1.07~1.85)이었으며, 비치명적 뇌졸중 위험도는 1.50
(95% 신뢰구간, 1.08~2.08)으로 증가하였으나, 치명적 뇌졸중 위험도는 1.18(95% 신뢰
구간, 0.58~2.50)로 증가하지 않았다.
 호르몬 요법이용 2년째 뇌졸중 위험도는 1.72로 증가하였고 이는 5년 동안 지속되었다(위
험도, 1.87). 이 연구의 최근 하위 분석에서 호르몬 요법은 허혈성 뇌졸중 위험도를 증가시키
지만(위험도, 1.44; 95% 신뢰구간, 1.09~1.90), 출혈성 뇌졸중의 위험도는 증가시키지 않
았다(위험도, 0.82; 95% 신뢰구간, 0.43~1.56). WHI 연구와 달리, CEE 0.625㎎/MPA
2.5㎎을 이용한 무작위 연구인 이차 예방 연구(HERS와 HERS II [약제 공개, HERS의 2.7
년 연장], ERA trial)에서 뇌졸중 위험도 증가는 없었다.
 Women`s Estrogen for Stroke Trial은 뇌졸중에 대한 17β-에스트라디올의 영향을 평
가한 유일한 무작위, 위약 대조 연구이다. 최근에 허혈성 또는 일과적 허혈성 뇌졸중이 있었
던 총 664명의 폐경여성(평균나이, 71세)에게 위약 또는 17β-에스트라디올을 처방하였다.
자궁이 있는 여성은 주기적으로 MPA 5㎎을 12일간 처방하였다.
 평균추적기간이 2.8년으로 치료군 간에 비치명적(상대위험도, 1.0;95% 신뢰구간,
0.7~1.4) 또는 치명적 뇌졸중 위험도(상대위험도, 2.9; 95% 신뢰구간, 0.9~9.0)의 의미
가 있는 차이는 없었지만, 치료 첫 6개월 동안의 에스트로겐 요법 군에서 뇌졸중 상대위험도
는 2.30(95% 신뢰구간, 1.1~5.0)으로 증가하였다.
 CEE 이외의 에스트로겐을 평가한 다른 연구에서, 3개의 연구는 여러 가지 다른 에스트로겐
을 포함하였고, 한 개의 연구는 17β-에스트라디올을 함유하는 제형만을 포함시켰다.
Thomson 등은 영국에서 83곳 개인 의원에서 진료를 받은 45세에서 69세의 여성들 중 뇌졸
중과 심근경색의 위험도에 76개의 서로 다른 에스트로겐 요법/호르몬 요법 제제가 미치는 영
향에 대해 평가하였다.
 이 연구에서 기록된 처방의 60퍼센트가 estropipate, ethinyl
estradiol/methyltestosterone, CEE, norethisterone, diethylstilboestrol, 그리고
ethinyl estradiol이었다. 109명의 실험군과 174명의 대조군의 자료를 근거로 하여, 이들
은 에스트로겐 단독, 프로게스틴 단독 또는 호르몬 요법 제제들 간에 뇌졸중의 위험도는 증가
하지 않았다고 보고하였다.
 덴마크의 case-controlled study에서, Pedersen등은 1990년에서 1992년까지 비치명
적인 뇌졸중이 있었던 45세에서 64세의 여성들(1422명의 실험군과 3171명의 대조군)에게
서 뇌졸중의 각 형태에 대한 위험도를 측정하였다. 여러 가지 다양한 호르몬 제제와 제형들(경
구용, 경피용, 주사용)이 분석에 포함되었다.
 이들은 에스트로겐 요법 또는 호르몬 요법의 이용이 지주막하 출혈, 뇌출혈 또는 혈전 색전
성 경색 위험도를 증가시키지 않는다고 하였다. 일과성 허혈성 뇌졸중은 에스트로겐 요법을
이용하고 있는 여성에서 위험도는 2.11(95% 신뢰구간, 1.41~3.17)로 증가하나 호르몬 요
법을 이용하는 여성에서 위험도는 1.25(95% 신뢰구간, 0.86~1.82)로 증가하지 않았다.
Angeja등은 US National Registry of Myocardial Infarction의 자료(55세 이상 여성,
114,724명)를 이용하여 급성 심근경색이후 입원중인 출혈성과 허혈성 뇌졸중 환자에서 이들
의 발생 위험도와 호르몬 요법 이용간의 연관성을 연구하였다.
 피임약이 아닌 에스트로겐, 프로게스틴, 또는 에스트로겐-프로게스틴을 이용하고 있는 여성
들(평균나이, 71세)은 7353명이었으며, 이들에서 허혈성 뇌졸중의 보정된 상대위험도는
0.89(95% 신뢰구간, 0.66~1.81)이었고, 출혈성 뇌졸중의 보정된 상대위험도는 0.88
(95% 신뢰구간, 0.58~1.35)이었다.
 핀란드 연구에서는 1923년에서 1939년 사이에 태어난 7944명의 여성들(추적관찰 시작
당시 57세에서 64세)에서 에스트로겐 요법/호르몬 요법이 뇌졸중의 이환율과 사망률에 미치
는 영향에 대해 조사하였다.
 에스트로겐 이용자들(총인원 988명)은 처음에는 17β-에스트라디올(평균하루용량, 1.46
㎎)을 처방 받았다; 139명의 여성들은 프로게스틴을 처방받았다. 에스트로겐 요법/호르몬 요
법을 이용하고 있는 여성에서 보정된 뇌졸중 이환율(상대위험도, 0.86; 95% 신뢰구간,
0.42~1.75) 또는 사망율(상대위험도, 0.16; 95% 신뢰구간, 0.02~1.18)은 증가하지 않았
으며, 오히려 근소하게 의의(P = .049)가 있는 뇌졸중 사망의 감소가 있었다.
 뇌졸중의 위험도는 에스트로겐의 용량과 연관이 있을 수 있다. Nurses` Health Study(총
인원 70,533명)의 20년간 추적관찰에 의하면 CEE 0.625㎎을 이용한 여성들(상대위험도,
1.35; 95% 신뢰구간, 1.08~1.68) 또는 CEE ≥1.25㎎을 이용한 여성들(상대위험도,
1.63; 95% 신뢰구간, 1.18~2.26)에서 뇌졸중의 상대위험도는 유의하게 증가하였으나
CEE 0.3㎎을 이용한 여성에서는 뇌졸중 상대위험도는 0.54(95% 신뢰구간, 0.28~1.06
[9 예에만 근거함])로 증가하지 않았다.
 CEE와 MPA외에 다른 에스트로겐과 프로게스틴 제제를 이용한 여성에서 뇌졸중의 위험도
에 관한 연구는 제한적이지만, 비교적 일관된 결과를 나타낸다.
 관상동맥질환
 여러 가지 호르몬 제제를 이용한 대부분의 관찰연구는 에스트로겐 요법/호르몬 요법 이용
하는 여성에서 관상동맥질환 빈도를 30%에서 50% 이하로 보고하고 있다.
 Humphery 등은 메타 분석으로 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 이용하고 있는 여성에서
관상동맥질환의 전반적 상대위험도가 0.80(95% 신뢰구간, 0.64~0.78)이라고 하였다. 그
러나 이들은 사회경제적 지위를 보정하여 보고한 연구들만을 평가할 경우 관상동맥질환의 상
대위험도 감소는 의미가 없다(전반적 상대위험도, 0.97; 95% 신뢰구간, 0.82~1.16)고 하
였다.
 최근 무작위 임상 연구들은 에스트로겐 요법/호르몬 요법이 일차적 또는 이차적 관상동맥질
환을 예방할 수 있다고 증명하는데 실패하였다. 이미 언급한 바와 같이, 일차 예방이 목적인
WHI 연구와 이차 예방이 목적인 HERS에서 각각 평균 63세와 67세인 폐경여성들에게 매일
CEE 0.625㎎/MPA 2.5㎎을 복용하게 하여 관상동맥질환에 대한 효과를 조사하였다. WHI
연구에서 관상동맥질환(비치명적 그리고 치명적 심근 경색) 위험도는 1.29 (95% 신뢰구
간, 1.02~1.63)이었다.
 관상동맥질환의 위험도는 복용 첫 해에 가장 증가하였는데 이는 HERS에서도 이미 나타난
현상이다. 첫 해에 재발성 관상동맥질환 상대위험도는 1.52(95% 신뢰구간, 1.01-2.29)로
증가하였으나 기간이 지속될수록 의의가 있게 감소하는 경향을 보였다(P = .009). 이러한 초
기 증가는 4.1년의 추적관찰 동안 관상동맥질환에 대한 호르몬 요법의 예방 효과를 상쇄시키
는 결과를 초래 한다(상대위험도, 0.99; 95% 신뢰구간, 0.80~1.22).
 관상동맥질환 이차 예방이 목적인 무작위 임상 연구인 Papworth HRT Atherosclerosis
Study, Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial, Women`s Estrogen for
Stroke Trial은 에스트라디올을 함유한 에스트로겐 요법/호르몬 요법의 서로 다른 제제를 이
용하였다. Papworth HRT Atherosclerosis Study는 혈관 조영술로 증명된 허혈성 심장 질
환을 가진 255명의 폐경여성들(평균나이, 67세)를 대상으로 평균 30.8개월 동안 경피용 에
스트로겐 요법(총인원 58명), 경피용 호르몬 요법(총인원 76명), 또는 위약군(총인원 121명)
으로 나누어 무작위, open-label, blind end-point trial을 시행하였다. 이용된 에스트로겐
또는 프로게스틴의 형태와 치료 용량은 보고되지 않았다. 불안정 협심증, 비치명적 심근 경색
으로 인한 입원, 관상동맥질환 사망의 발생이 주된 관심사였다. 4년 이상 진행된 연구에서, 경
피용 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 이용한 여성에서 발생비율 비는 1.29(95% 신뢰구간,
0.84~1.95)이었으며, 에스트로겐 요법과 호르몬 요법 군간의 차이는 보이지 않았다.
 대부분 주로 불안정 협심증으로 입원한 경우이며, 이는 연구 참가 후 첫 2년 내에 주로 일어
났다.
 Women`s Estrogen for Stroke Trial에서는 최근에 뇌졸중을 경험한 노령(평균나이,
71세)의 폐경여성(총인원 664명)에게 평균 2.8년 동안 17β-에스트라디올 1㎎ (총인원 337
명) 또는 위약(총인원 327명)을 처방하여 관상동맥질환 위험도를 관찰하였다. 에스트로겐 요
법을 이용한 여성에서 심장질환(비치명적 또는 치명적) 발생 상대위험도는 1.1(95% 신뢰구
간, 0.6~1.9)이었으며, 비치명적 심근 경색에 대한 상대위험도는 1.2(95% 신뢰구간,
0.5~2.5)이었다. Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial에서는 estradiol
valerate 2㎎을 이용한 군에서 위약군과 비교하여 심근경색 재발 또는 심장 사망이 예방되
지 못 한다고 하였다. 이 연구에서 첫 번째 심근경색후 생존한 50세에서 69세의 1017명의
폐경여성들에게 에스트로겐 요법(총인원 513명) 또는 위약(총인원 504명)을 2년 동안 처방
하였다. 심근경색 재발 또는 심장 사망의 발생비율 비는 0.99(95% 신뢰구간, 0.70~1.41)
이었다. 이전 연구와 달리, 심장 사망에 대한 상대위험도는 연구 시작 후 첫 3개월 동안 가장
낮았다(상대위험도, 0.33; 95% 신뢰구간, 0.11~1.01).
 관상동맥질환의 기왕력이 있는 여성들이 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 이용할 경우 초기
에 위험도가 증가되는 경향은 여러 방식을 이용한 전향적 대규모 관찰연구의 인과관계 분석에
서 또한 나타났다. Heckber 등은 Group Health Cooperative, Health Maintenance
Organization in Washington State의 자료를 이용하여 초기 심근경색 생존자 981명(평
균나이 67.8세)에서의 재발성 관상동맥질환을 평가하였다. 에스트로겐(대부분 에스트로겐 성
분이 강화된 에스트로겐[경구용 에스트로겐 이용의 70%]과 CEE [경구용 에스트로겐 이용
의 28%])을 총 시간의 67%에서 이용하였다; 에스트로겐-프로게스틴 병합은 시간의 33%
에서 이용하였고 실질적으로 MPA가 유일한 프로게스틴으로 이용되었다.
 에스트로겐 요법/호르몬 요법 이용에 의한 재발성 심근경색 또는 관상동맥질환 사망에 대
한 전체 보정된 상대위험도는 0.96(95% 신뢰구간, 0.62~1.50)으로 영향을 받지 않았다.
그러나 치료 시작 또는 재시작의 첫 60일 이내에 위험도가 증가하고(상대위험도, 2.16;
95% 신뢰구간, 0.94~0.95), 이후 일년 이상 에스트로겐 요법/호르몬 요법 이용시 위험도
가 낮아진다(상대위험도, 0.76; 95% 신뢰구간, 0.42~1.36)는 의견이 있었다.
 Nurses` Health Study에서 2489명의 여성들을 분석하여 비슷한 결과를 보고하였다. 심
근경색 1년 이내에 에스트로겐 요법/호르몬 요법(주로 CEE 와 MPA 또는 MPA 없이)를 시작
한 2489명의 여성들에서의 관상동맥질환 상대위험도는 1.25(95% 신뢰구간, 0.78~2.00)
이었다; 두 번째 해와 이후의 이용에서의 상대위험도는 각각 0.55(95% 신뢰구간,
0.13~2.27)와 0.38(95% 신뢰구간, 0.22~0.66)이었다.
 관상동맥질환의 빈도와 더불어 Humphrey 등은 5개 관찰 연구를 메타 분석하여 에스트로
겐 요법/호르몬 요법이용에 따른 관상동맥질환의 위험도를 평가하였다. 이들 연구는 주로
CEE와 MPA가 함유된 에스트로겐 요법/호르몬 요법와 주로 17β-에스트라디올을 함유한 제
제를 포함하였다. 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 이용한 적이 있는 여성과 현재 이용중인 여
성에서 관상동맥질환에 의한 사망의 전반적 상대위험도는 0.74(95% 신뢰구간,
0.36~1.45)로 의의가 있게 감소하지 않지만, 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 사용하고 있
는 여성에서 관상동맥질환 사망의 전반적 상대위험도는 0.62(95% 신뢰구간, 0.40~0.90)
로 의의가 있게 감소하였다.
 또한 에스트로겐 요법/호르몬 요법 이용의 잠재적 이익 효과는 National Registry of
Myocardial Infarction-3에 참가한 55세 이상의 여성 114,724명 중 심근경색 후 입원당
시 생존에서도 찾을 수 있다. Shilpak 등은 보정된 위험도를 0.65(95% 신뢰구간,
0.59~0.72)로 보고하였고, 이는 호르몬 요법(피임보다 다른 이유로 에스트로겐, 프로게스
틴 또는 에스트로겐/프로게스틴을 이용하는 것으로 정의)을 이용하고 있는 여성에서 생존률
이 향상되었다는 것을 의미한다. 이러한 이점은 모든 나이의 군(55~64, 65~74, >84세)에
서 관찰되며, 가장 젊은 군의 여성에서 관상동맥질환 사망에 대한 보정된 위험도가 가장 많은
감소를 보였다(위험도, 0.54; 95% 신뢰구간, 0.41~0.71).
 관상동맥 우회술을 시행 받은 환자로부터 얻은 추가적인 자료에서 혈관 상처와 관련하여 에
스트로겐이 효과가 있을거라는 의견이 제시되었다. Nussmeier등은 Houston의 Texas
Heart Institue에서 관상동맥 우회술을 시술받은 55세 이상 4259명의 환자 기록을 후향적
으로 분석하였다. 입원(총인원 256명)하여 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 처방받은 여성들
(총인원 1161명)은 에스트로겐 요법/호르몬 요법을 처방받지 않은 여성들과 비교하여 병원
내 사망이 유의하게 적었다(P < .005). 호르몬 요법이용자의 85퍼센트가 CEE 또는 에스트
라디올을 단독으로 처방받았고, 나머지는 CEE와 MPA를 처방 받았다.
 요약하면 WHI와 HERS에서 관찰된 CEE/MPA와 관련된 관상동맥질환 위험도의 초기 증
가는 좀 더 최근의 무작위 임상 연구와 여러 가지 에스트로겐과 프로게스틴을 함유하는 에스
트로겐 요법/호르몬 요법 제재를 이용한 대규모 관찰연구의 후향적 분석에서 나타났다.
 여러 가지 에스트로겐 요법/호르몬 요법 제재를 이용한 관찰연구에서 나타난 관상동맥질환
에 의한 사망 위험도의 잠재적 감소는 CEE/MPA 또는 에스트라디올을 함유한 에스트로겐 요
법/호르몬 요법을 이용한 무작위 임상 연구에서는 증명되지 않았다.
 <다음호에 下편 `여성 호르몬 요법의 증명된 이점` 계속>

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