카나글리플로진·다파글리플로진·엠파글리플로진 차이는?
카나글리플로진·다파글리플로진·엠파글리플로진 차이는?
  • 박상준 임세형 기자
  • 승인 2014.01.03 17:07
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[신년기획]왜 SGLT-2 억제제 당뇨약에 주목하는가?

다파글리플로진 국내 허가 1호 약물로 주목

반감기 12.9시간으로 1일 1회 복용 최적
포도당 소변으로 75% 대변으로 21% 배출


다파글리플로진은 국내에서 처음 허가받은 SGLT-2 억제제이다. 제품명은 '포시가'로 지난해 11월 26일자로 승인됐다. 허가받은 용량은 5mg, 10mg으로 두 종이다. 단독 또는 메트포르민, SU제제, 인슐린, DPP-4 억제제(시타글립틴)와 병용이 가능하다.

약물학적 특성을 보면 반감기는 12.9시간으로 1일 1회 복용을 할 수 있는 조건을 갖췄다. 배출경로는 SGLT-2 억제제마다 조금씩 차이를 보이는데 이 약물은 소변으로 75%, 대변으로 21% 배출된다. SGLT-2의 선택성은 SGLT-1과 비교해 1166배 이상 높다.

A1C 높고 신기능 나쁠수록 효과 커

다파글리플로진은 단독 및 다양한 병용요법과 임상을 통해 효과를 입증했다. 단독요법의 경우 당화혈색소(A1C) 감소효과는 베이스라인 대비 -0.89%로, 위약인 -0.23%보다 우수하다. 이 같은 효과는 병용요법에서도 유사하다. 지금까지 나온 임상 중 A1C 감소효과가 가장 뛰어난 조합은 피오글리타존(TZD)과의 병용으로 베이스라인 대비 -0.97% 감소효과를 보인다.

지난해 유럽당뇨병학회(EASD)에서는 A1C, eGFR, 나이에 따라 A1C가 어떻게 차이를 보이는지 흥미로운 서브연구가 발표됐었는데, 다파글리플로진은 A1C 9% 이상군에서 가장 뛰어났다(베이스라인 대비 -0.78%). 8% 이상 9% 미만에서는 -0.62%, 8% 미만은 -0.45%였다.

또 eGFR 수치에 따라서도 조금씩 차이를 보인다. 90mL/min/1.73㎡ 이상이 -0.69%로 A1C 감소효과가 가장 높았고, 60mL/min/1.73㎡ 이상 90mL/min/1.73㎡ 미만은 -0.54%였으며, 30mL/min/1.73㎡ 이상 60mL/min/1.73㎡ 미만은 -0.39%였다.

연령에 따른 효과도 평가했는데 65세 미만의 경우 -0.62%, 65세 이상 -0.41%, 75세 이상 -0.32%다. 요약하면, A1C가 높을수록, 신기능이 나쁠수록, 나이는 65세 미만에서 가장 뛰어난 효과를 보인다.

체중 최대 3.2kg 감량

SGLT-2 억제제의 또 다른 장점은 체중을 줄일 수 있다는 것인데 다파글리플로진은 최대 3.2kg까지 감량 효과를 기대할 수 있다. 지금까지 나온 임상연구를 보면, 효과는 단독에서 가장 뛰어난데, 그외 병용요법에서는 평균 2.0kg 정도 수준이다. 저혈당 발생률은 인슐린과 병용요법에서 모두 높은 것을 제외하고는 대체로 낮은 수준이다.

SGLT-2 억제제의 또 하나의 장점은 혈당조절 외의 부가적 혜택이다. 글로벌 3상임상 및 병용임상에서 확인됐다. 특히 2013 AASD에서는 교토의대 Nobuya Inagaki 교수 일본인 2상임상 후기 연구를 발표해 국내 연구자들의 관심을 끌었다.

연구에 따르면, 다파글리플로진 1mg, 2.5mg, 5mg, 10mg 각군의 A1C의 변화는 베이스라인 대비 0.37%, -0.12%, -0.11%, -0.37%, -0.44%로 고용량에서 가장 높은 변화를 보였다. 체중감소 효과 또한 -0.5kg, -0.15kg, -1.24kg, -2.06kg, -1.91kg로 5mg에서 최대효과가 관찰됐다.

지질개선 효과도 관찰됐는데 특히 HDL-C의 경우 위약을 제외한 각군에서 1.80mg/dL, 4.13mg/dL, 4.50mg/dL, 7.64mg/dL 상승했고, 특히 중성지방은 -1.78mg/dL, -2.35mg/dL, -8.63mg/dL, -15.50mg/dL, -19.74mg/dL로 고용량에서 최대 감소효과가 나타났다.

생식기·요로 감염엔 취약

SGLT-2 억제제의 가장 취약점이라면 생식기 감염과 요로감염이다. 다파글리플로진의 102주 데이터를 보면 생식기 감염 발생빈도는 8.2%로 위약인 1.8%와 차이가 있고, 요로감염 발생빈도도 각각 6.3%, 7.7%로 위약보다 다소 높은 편이다. 특히 남자보다 여자에서 더 많이 발생한다.

다만 이로 인한 복용중단 사례는 거의 없는 것으로 나왔다. 캐나다 토론토의대 Lawrence A. Leite 교수는 "상당수 환자들에서 약물복용 중단이 발생하지 않았고, 또한 항생제 등으로 관리가 가능했다"며 감염증이 처방에 제한이 될 정도로 문제가 되지 않는다는 점을 강조했다.

현재 이 약물은 심혈관 위험성에 대해서도 연구가 진행 중이다. 1만7150명을 대상으로 위약과 비교해 주요 심혈관 위험을 1차 종료점으로 평가했다. 결과는 2019년 4월에 나온다.

카나글리플로진: 단독부터 3제요법까지 효과…미국서 첫 번째로 승인
생식기 진균·요로감염·심혈관 위험도는 풀어야 할 과제


카나글리플로진은 미국에서 첫 번째로 승인받은 SGLT-2 억제제다. 지난해 1월 FDA 자문위원회 평가에서 혈당강하 효과를 인정받았고 3월 말 FDA 승인까지 받았지만, 단일요법부터 병용요법까지 생식기 진균감염 및 요로감염이 높게 나타났다는 점과 LDL-C가 증가했다는 점, 또 잠재적인 심혈관 위험도가 나타났다는 점은 과제로 남았다.

단독요법 효과·안전성 입증

카나글리플로진 단독요법은 식습관 및 운동으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 임상에서 효과와 안전성을 입증했다(Diabetes Obes Metab. 2013;15:372).

총 584명의 환자들을 무작위 이중맹검으로 카나글리플로진 100mg 또는 300mg군과 위약군으로 분류하고 26주간 관찰했다. 1차 종료점은 26주째 당화혈색소(A1C) 변화, 2차 종료점은 A1C 7% 미만에 도달한 환자 비율, 공복혈장혈당, 식후 2시간째 혈당, 수축기혈압의 변화였다. 이와 함께 체중, HDL-C, 중성지방의 변화도 평가했다.

26주째 A1C 평가에서 카나글리플로진 100mg군은 0.77%, 300mg군은 1.03%, 위약군은 0.14% 감소한 것으로 나타났다. 또 위약군과 비교했을 때 공복혈장혈당, 식후혈당, 체중, 수축기혈압은 감소했고, HDL-C는 증가했다. 전반적인 유해반응 발생률은 카나글리플로진군이 높았지만, 중증인 이들은 위약군보다 낮았고 유해반응 관련 약물중단율은 유사하게 나타났다.

위약군을 시타글립틴군으로 바꿔 추가로 26주를 관찰한 CANTATA-M 연구(Curr Med Res Opin. 2013년 10월 28일판)에서도 비슷한 결과를 보였다. 52주째 기저시점과 비교했을 때 A1C는 카나글리플로진 100mg군에서 0.81%, 300mg군에서 1.11% 감소했고, 공복혈장혈당은 각각 1.5mmol/L, 2.2mmol/L, 체중은 3.3%, 4.4%, 수축기혈압은 1.4mmHg, 3.9mmHg 감소한 것으로 나타났다. 유해반응 발생률도 유사했다.

병용요법 연구 'CANTATA-SU'
카나글리플로진의 병용요법에 대한 근거로는 CANTATA-SU 연구가 있다. 이는 메트포르민으로 혈당조절이 되지 않는 환자들을 대상으로 52주간 카나글리플로진과 설포닐우레아를 비교한 3상임상이다.

대상군은 55~80세였고, A1C는 7~10%였다. 26주째 A1C 감소폭을 평가했을 때 카나글리플로진 100mg군은 0.6%, 300mg군은 0.73%, 위약군은 0.03%로 효과를 보였다. A1C 7% 미만에 도달한 환자비율을 평가했을 때도 카나글리플로진군이 더 높았다. 이외 체중, 공복혈당, 수축기혈압, HDL-C 변화에서도 긍정적인 결과를 보였다.

메트포르민+설포닐우레아에 추가한 3제요법에서도 혜택을 보였다(Diabetes Care. 2013년 4월 온라인판). 단 3제요법에 대해서는 카나글리플로진 300mg만 평가했다.

연구팀은 메트포르민+설포닐우레아를 복용하는 755명을 무작위 이중맹검으로 카나글리플로진 300mg군과 시타글립틴 100mg군으로 분류해 52주째 기저시점 대비 A1C 변화를 평가했고, 이와 함께 공복혈장혈당, 수축기혈압, 체중, 중성지방, HDL-C 등의 변화도 관찰했다.

52주째 평가에서 카나글리플로진 300mg군의 A1C는 1.03%, 시타글립틴군은 0.66% 감소해 혈당강하 효과에서의 우위를 입증했다. 또 공복혈장혈당, 체중, 수축기혈압에서도 유의한 혜택을 보였다. 전반적인 유해반응은 각각 76.7%, 77.5%로 유사하게 나타났다.

약물 내인성 긍정적

카나글리플로진에서 가장 두드러지는 유해반응은 생식기 진균 감염과 요로감염, 침투압이뇨 관련 유해반응이다. 이는 26주 단독요법 연구와 52주 확장연구인 CANTATA-M 연구에서도 나타났고, 병용요법 연구인 CANTATA-SU에서도 예외는 아니었다. 병용요법 및 3제요법에서도 생식기 진균 감염, 요로감염, 침투압이뇨 관련 유해반응이 높게 나타났고, 병용요법 연구에서는 LDL-C의 상승도 나타났다.

단독요법에서의 유해반응에 관련해 연구팀은 "카나글리플로진군에서 나타난 유해반응이 약물복용 중단까지 이어진 사례는 많지 않았다"고 설명했고 CANTATA-SU 연구팀은 "병용요법 관련 연구가 전반적으로 고령 환자들을 대상으로 진행됐고 추가적인 혈당강하가 필요한 이들인 만큼 체중감소, 수축기혈압 등 부가적인 혜택까지 고려했을 때 긍정적이다"며 효과와 내인성에 긍정적인 평가를 내렸다.

한편 3제요법 관련 연구팀은 카나글리플로진 300mg군에서 생식기 진균 감염이 높게 나타났다는 점에 무게를 뒀다.

FDA의 승인이 대변해주듯 생식기 진균 감염 및 요로 감염 등 전반적인 유해반응은 주의사항에 포함돼 결과적으로는 혜택이 강조됐지만, 자문위원회 회의에서 언급된 뇌졸중을 비롯한 심혈관 안전성에 대해서는 엄격한 잣대가 적용될 것으로 보인다. 현재 카나글리플로진의 심혈관 안전성 입증을 위한 CANVAS 연구가 진행 중이고 2018년에 종료될 계획이다.
엠파글리플로진 SGLT-1 대비 선택성 2500배 이상으로 가장 높아
FDA·EMA에 승인 신청…올해 초 결정날 듯


베링거인겔하임과 일라이 릴리의 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진은 현재 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약국(EMA)에 승인신청을 낸 상태로, 2014년 1분기에 승인 여부가 결정될 예정이다.

엠파글리플로진의 약물학적 특징은 반감기가 다른 약물보다 다소 길다는 것이다. 10~19시간이다. 배출경로 및 비율은 소변 54.4%, 대변 41.2%로 비율이 유사한 편이다. SGLT-1 대비 SGLT-2의 선택성은 2500배 이상으로 다파글리플로진, 카나글리플로진보다 높게 나타나고 있다. 현재 단독요법부터 인슐린 병용요법까지 다양한 임상근거를 확보했다.

단독요법 연구 'EMPA-REG MONO'

엠파글리플로진 단독요법의 주요근거는 2013년 9월에 발표된 EMPA-REG MONO 연구다(Lancet 2013;1:208). 연구는 18세 이상 환자를 대상으로 했고, 시타글립틴을 대조약물로 했다. 대상 환자들은 평균 당화혈색소(A1C)가 7~10%였고, 연구 시작 12주 전 다른 당뇨병 약물을 복용하지 않았다. 1차 종료점은 24주째 A1C의 변화였다.

엠파글리플로진 10mg군(224명), 엠파글리플로진 25mg군(224명), 시타글립틴군(223명), 위약군(228명)으로 분류해 24주째 평가한 결과, 위약군 대비 A1C는 엠파글리플로진 10mg군에서 0.74%, 엠파글리플로진 25mg군에서 0.85%, 시타글립틴군에서 0.73% 감소했다. 유해사건 발생률은 위약군에서 61%였고, 엠파글리플로진 10mg군 55%, 엠파글리플로진 25mg군 60%, 시타글립틴군 53%로 유사했다.

지난해 5월 미국임상내분비학회(AACE) 연례학술대회에서는 메트포르민을 대조약물로 단독요법을 평가한 연구도 발표됐다. 평균 연령 50세, BMI는 30kg/㎡, A1C 8%인 환자들을 대상으로 무작위 분류해 90주째 평가했을 때 평균 A1C 감소폭은 엠파글리플로진 10mg군 0.61%, 엠파글리플로진 25mg군 0.74%, 메트포르민군 0.64%로 엠파글리플로진 25mg군이 유의한 차이를 보였다.

병용요법 연구 'EMPA-REG MET' 등

타 경구용 약물과의 병용요법도 전반적으로 긍정적인 결과를 보인다. 메트포르민, 메트포르민+설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민 등 폭넓은 병용요법에 대한 연구들이 발표됐고, 지난해 6월 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서는 포스터 연구를 통해 메트포르민과 메트포르민+설포닐우레아 병용요법의 효과가 발표됐다(1032-P, 1082-P). 두 연구 모두 엠파글리플로진 10mg과 25mg의 효과를 위약과 24주간 비교했고, 이중맹검 무작위로 진행됐다.

메트포르민 병용요법에서는 A1C가 위약군 대비 엠파글리플로진 10mg군에서 0.7%, 25mg군에서 0.77% 감소됐고, 메트포르민+설포닐우레아 추가요법에서는 각각 0.82%, 0.77% 감소했다.

메트포르민으로 A1C가 조절되지 않는 환자 1545명을 4년간 관찰하는 장기간 연구도 진행 중이다. EMPA-REG H2H-SU 연구는 무작위 이중맹검 3상으로 엠파글리플로진 25mg군과 설포닐우레아(1~4mg)군으로 분류했다. 1차 종료점은 기저시점 대비 A1C 변화, 2차 종료점은 체중변화, 저혈당혈증 발생률, 수축기 및 이완기혈압의 변화다. 환자들의 평균연령은 55.9세, A1C는 7.92%, 체질량지수는 30.11kg/㎡, 수축기·이완기혈압은 133.5/79.5mmHg다.

지질 변화는 확인 필요

엠파글리플로진 역시 체중감소와 수축기혈압 감소를 추가적인 강점으로 제시하고 있다. EMPA-REG MONO 연구에서는 엠파글리플로진 10mg군에서 체중이 2.26kg, 25mg군에서 2.48kg 감소된 것으로 나타났고, 수축기혈압은 2.9mmHg, 3.7mmHg 감소했다. 시타글립틴군은 체중과 수축기혈압 모두 소폭 상승했다. 이는 병용요법을 평가한 EMPA-REG MET/METSU/PIO 연구에서도 일관되게 나타난다.

하지만 요로감염과 생식기 감염률이 엠파글리플로진의 발목을 잡고 있다. 생식기 감염은 남녀 모두에서 유의하게 증가했고, 요로감염의 경우 대부분 여성에서 대부분 발생했다. 이와 함께 LDL-C, HDL-C 수치가 높아진 것도 명확하게 확인해야 할 부분이다.

한편 엠파글리플로진의 심혈관 안전성을 확인하기 위한 EMPA-REG OUTCOME 연구가 진행 중이다. 7000명을 대상으로 하고 있고 2018년 3월에 종료될 계획이다.
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