새로운 콜레스테롤 가이드라인- 타깃 LDL-C 없애고, 감소폭 관련 권고사항 제시
미국 국립심장·폐·혈액연구원(NHLBI)의 ATP3 업데이트 개정판이 AHA 학술세션 마지막 날 공식적으로 발표됐다. 정식명칭은 ATP4가 아니라 ‘ACC·AHA 성인의 죽상동맥경화성 심혈관질환(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)위험도 감소를 위한 혈중 콜레스테롤 치료 가이드라인’으로, 관련 내용은 AHA 시작 전인 12일 JACC 온라인판에 공개됐다.
이번 가이드라인에서는 기존의 타깃 LDL-C에 대한 권고사항을 삭제했다. 대신 ASCVD 위험도에 따라 환자군을 분류하고 이에 따른 LDL-C 감소폭을 제시하고 있다. 타깃 LDL-C를 권고하지 않은 이유로는 타깃 LDL-C 조절을 통한 혜택을 입증하고 있는 명확한 근거가 없다는 점을 들었다.
가이드라인 위원장인 Neil Stone 교수(미국 노스웨스턴대학)는 “현재 심혈관질환이 있는 환자들의 LDL-C 타깃은 100mg/dL, 최적의 수치로 70mg/dL을 제시하고 있지만, 이를 입증한 무작위 대조군 임상시험은 없다”고 말했다.
LDL-C는 타깃 마커로서의 위치는 잃었지만, 환자들의 치료상황을 평가할 수 있는 마커라는 점은 변함이 없다. 가이드라인에서는 LDL-C 강하치료를 받아야 하는 환자군을 △임상적 ASCVD 환자군(급성관상동맥증후군, 심근경색, 안정형·비안정형 협심증, 관상동맥 및 기타 말초혈관 중재술, 뇌졸중, 일과성 허혈증, 그외 동맥경화 위험도가 높은 말초동맥질환) △가족성 고콜레스테롤혈증을 포함해 LDL-C 190mg/dL 이상 환자군 △40~75세 당뇨병 환자 중 LDL-C 70~189mg/dL, ASCVD병력이 없는 환자군 △심혈관질환이나 당뇨병 병력이 없고 LDL-C 70~189mg/dL, 10년 ASCVD 위험도가 7.5% 이상 환자군으로 분류했고, 알고리듬에 따라 적합하게 치료할 것을 권고했다.
치료전략에서는 스타틴의 입지가 더욱 확고해졌다. 우선 환자군별로 필요한 LDL-C 감소율을 설정했고, 이에 적합한 스타틴의 종류와 용량을 구분해 제시하고 있다. LDL-C 감소율은 50% 이상, 30~49%, 30% 미만으로 구분했고, 이에 따라 스타틴 고강도, 중강도, 저강도 전략으로 분류했다. 고강도 스타틴 전략(LDL-C 50% 이상 감소)으로는 아토르바스타틴 80mg, 로수바스타틴20mg, 중강도 전략으로는(LDL-C 30~49% 감소) 아토르바스타틴 10mg, 로수바스타틴 10mg, 심바스타틴 20~40mg, 프라바스타틴 40mg, 로바스타틴 40mg, 플루바스타틴 40mg(BID), 저강도 전략으로는(LDL-C 30% 미만 감소) 프라바스타틴10~20mg, 로바스타틴 20mg을 주요약물로 권고했다.
치료 후 모니터링에 대한 지침도 제시했다. 각각의 치료목표에 따라 스타틴 치료를 진행하면서 반응유무를 관찰하고, 반응이 있으면 3~12월마다 모니터링을 할 것을 권고했다. 그 이후 꾸준히 관찰한후 반응이 없으면 스타틴 용량을 올리거나 다른 비스타틴 치료를 하라고 명시했다.
또 초기부터 반응이 없거나 부족하면 무조건 용량을 올리는 것이 아니라 스타틴 치료에 대한 순응도 문제와 복용순응도를 점검해보고 그래도 개선되지 않으면 스타틴을 증량하거나 다른 비스타틴 치료법으로 시도해볼것을 권고했다.
한편 콜레스테롤 가이드라인의 환자구분 기준으로 제시된 10년 ASCVD 위험도 평가방법도 별도의 가이드라인으로 발표됐지만, 일부 전문가들이 정확도 문제를 제기해 추가적인 논의가 필요한 상황이다.
에독사반, 심방세동 환자서 효과·안전성 입증
- ENGAGE AF-TIMI 48 연구
신규 경구용 항응고제(NOAC)인 에독사반이 심방세동 환자를 대상으로 한 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 효과와 안전성을 입증했다. 연구에서는 46개국 1393개 기관에서 중간~고위험도 심방세동 환자 2만1105명을 무작위 이중맹검으로 분류해 2.8년간 추적관찰했다.
이번 연구에서 에독사반은 1일 1회 투여로 60mg, 30mg 두 용량을 평가했고, 와파린은 INR 2~3에 맞춰서 용량을 조절했다. 1차 효과 종료점은 뇌졸중 또는 전신성 색전증 발생이었고, 안전성 종료점은 주요 출혈이었다.
연구종료 시점에서 1차 종료점에 도달한 비율은 와파린군 1.5%, 에독사반 60mg군 1.18%, 에독사반 30mg군 1.61%였다. 와파린군과 비교했을 때 에독사반군 60mg군은 발생률이 21% 낮았고, 30mg군은 7% 증가한 것. 주요 출혈률은 와파린군에서 3.43%, 에독사반 60mg군 2.75%, 30mg군 1.61%로 에독사반군이 각각 20%, 53% 위험도를 낮춘 것으로 나타났다.심혈관 사망률도 와파린군 3.17%, 에독사반 60mg군 2.74%, 30mg군 2.71%로 에독사반군의 유의하게 낮았다(에독사반 60mg군 14%, 30mg군 15%). 뇌졸중, 전신성 색전증, 심혈관 사망을 전체적으로 평가한 2차 종료점은 와파린군 4.43%, 에독사반 60mg군 3.85%, 에독사반 30mg군 4.23%였다.
연구를 발표한 브리검여성병원 Robert P. Giugliano 박사는 “에독사반이 와파린 대비 뇌졸중 또는 전신성 색전증 예방효과의 비열등성을 입증했고, 출혈도 감소시킨 것으로 나타났다”고 정리했다. 여기에 덧붙여 “에독사반 60mg은 와파린보다 예방효과가 더 우수했고, 와파린군의 관리상황이 좋았다는 점이 이번 연구결과에 신뢰도를 더해주고 있다”고 덧붙였다.
이 연구에서 와파린군은 평균 907일 동안 약물을 복용했고, 68.4%가 INR 2~3으로 나타났다. 단 허혈성 뇌졸중은 에독사반 30mg군에서 높게 나타났다. 하지만 지정토론 연자인 보스턴의대 Elaine M. Hylek 교수는 “에독사반이 두개내출혈을 유의하게 줄여준다는 점을 확인했다는 점에서 의미가 있다”며 주요 출혈사건 감소에 무게를 뒀다.
한편 Hylek 교수는 이번 연구에서 진행한 약물의 용량 조절 방법에도 주목했다. 그는 “ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 혈중 약물 농도가 높게 나타날 여지가 있는 환자에게는 약물 용량을 반으로 줄여서 투여했다”다고 말했다.
Giugliano 박사는 “용량을 조절했다. 에독사반군에 배정된 환자들의 약효를 일정하게 유지시키는 한편 안전성을 담보하기 위해 용량을 조절했다”고 설명했다.
혈중 약물 농도가 높을 것으로 분류한 환자들은 신기능이상, 저체중, 베라파밀이나 퀴니딘 등 P-글루코단백 억제제 복용자로, 무작위 분류시점에서 25%의 환자들에서 용량조절을 시행했고, 무작위 분류 후에도 추가적으로 10%의 환자들이 용량조절을 받았다.
지난 9월 열린 유럽심장학회(ESC)에서는 에독사반이 Hokusai-VTE 연구를 통해 급성 정맥혈전색전증과 출혈관련 합병증을 와파린보다 감소시킨 것으로 나타난 바 있다.
유전자형 검사 통한 와파린 용량 조절 논란
와파린의 효율적인 적용을 위한 대안으로 제시됐던 유전자형 사전검사의 현주소를 보여주는 연구 2개가 발표됐다.
영국 리버풀대학 Munir Pirmohamed 교수팀의 EU-PACT 연구와 미국 펜실배니아대학 Stephen Kimmel 교수팀의 COAG 연구에서 드러난 답은 ‘불일치’와 ‘시기상조’다.
우선 EU-PACT 연구에서는 영국과 스웨덴의 5개 의료기관에서 심방세동 또는 정맥혈전색전증으로 와파린을 투여해야 하는 환자 455명을 모집했다. 이들의 평균 연령은 67.3세였다. 유전자형 검사와 임상적 요소를 함께 고려해 와파린 용량을 조절한 환자군과 전략이 표준 전략으로 투여한 환자군을 비교한 결과, 12주째 평가에서 치료가능한 INR이 유지된 환자 비율은 유전자형 평가군에서 67.4%, 표준치료군에서 60.7%로 차이를 보였다.연구팀은 유전자형 검사가 치료가능 INR에 도달하는 시간 및 안정된 용량에 도달하는 시간을 단축시켰고, 용량조절 횟수도 줄였으며, INR 4 이상으로 진행할 위험도도 낮춰줬다고 정리했다. 특히 병용평가를 통한 혜택은 치료시작 2개월 후까지 지속됐다. 또 양군 모두에서 주요 출혈사건은 없었고, 비주요 출혈은 비슷하게 발생했다.
반면 COAG 연구에서는 차이가 없는 것으로 나타났다. 미국내 18개 의료기관에서 모집한 1015명을 유전자형 검사군과 임상적 평가군으로 분류해 4주째 비교한 결과 치료가능 INR에 도달한 환자 비율은 각각 45.2%, 45.4%로 유의한 차이가 없었고, 안전성에도 차이가 없었다. 특히 흑인에서는 유전자형 검사의 혜택이 적은 것으로 나타났다.이에 연구팀은 와파린 치료전략에서의 유전자형 검사의 타당성을 평가하기 위한 추가적인 대규모 무작위 이중맹검 임상시험의 필요성에 대해서는 부정적인 입장을 밝혔다.
COAG 연구 공동저자인 듀크대학 Robert Califf 교수는 “유전자형 검사가 주요한 정보는 제공해주지만, 실제 임상에 큰 영향은 없다”고 말했다. 또 아이오와대학 Brian Olshansky 교수 “추가적인 비용에 비해 혜택이 너무 적게 나타났고, 유전자형 검사를 적용해야 하는 더 나은 환자군을 규명하지 못한다면 현재 상황에서 실제 임상에 적용하기는 무리”라며 부정적인 측면에 무게를 실었다.
한편 유전자형 검사는 CYP2C9, VKORC1 다변형 여부에 초점을 맞추고 있다. 이들 유전자형은 와파린 용량조정을 야기하는 주요 원인들로 꼽히고 있고, 미국 식품의약국(FDA)는 2007년 와파린 제품 라벨에 유전자형 검사를 적용할 수 있다는 내용을 추가한 바 있다. 하지만 Kimmel 교수는”유전자형 검사를 기반으로 용량을 조정하는 것이 임상적 혜택으로 이어진다는 명확한 근거는 없다”고 지적했다.
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고용량 스타틴 요법 여성이 더 효과적
- SATURN 연구
- HDL-C·CRP레벨 높아…LDL-C 감소는 성별 무관
고용량 스타틴 치료에 있어서 남자보다 여성이 더 효과적이라는 연구결과가 나왔다. 스타틴은 심혈관 위험을 낮추는데 효과적인 약이지만 여성에서는 고강도 스타틴 효과가 떨어진다는 몇몇 분석결과가 나온 바 있다.
이에 클리브랜드클리닉의 Rishi Puri, Steven Nissen 박사 등 일부 연구자들이 SATURN 연구를 후향적으로 분석했다. SATURN 연구에서는 고위험군 환자의 죽종용적비율(PAV)의 차이를 보기 위해 로수바스타틴 40mg과 아토르바스타틴 80mg 투여 후 혈관내 초음파 진단법(IVUS)으로 비교했다. 전세계 170개 센터에서 약 1300명이 대상으로 역대 최대 관상동맥질환자가 참여했다.
결론은 두 군간 차이가 없었지만 성별에 따른 차이는 존재한다는 것이었다. 1039명을 성별로 나눠 분석한 결과, 여성이 남성보다 HDL-C가 상승 효과가 더 좋았다(49.9±12 vs. 43.2±10 mg/dL, p<0.001), 또 CRP 레벨도 더 높았다(1.3 vs. 1.0 mg/L, p=0.004). 다만 LDL-C 감소효과는 성별간 차이가 없었다(66.8±25 vs. 65.1±22 mg/dL, p=0.46). 아울러 PAV는 여성이 더 적었으며(34.0±8.0 vs. 37.2±8.2%, p<0.001), PAV 감소(regression)도 더 컸다(-1.52±0.18 vs. -1.07±0.10%, p=0.03).
추가적으로 다변량 분석 모델을 적용해 본 결과 여성과 PAV 감소는 밀접한 연관성을 있는 것으로 나타났고, 성별에 따라 치료반응도 다르게 나타나는 것으로 확인됐다. 또 LDL-C를 70mg/dL 미만으로 치료한 환자군에서 여성이 남성보다 PAV가 더 많이 감소했으나 70mg/dL 이상으로 치료를 한 군에서는 차이가 없는 것도 확인할 수 있었다.
연구팀은 “고강도 스타틴 요법에서 남성 보다 여성이 플라크 감소효과가 더 큰 것으로 관찰됐으며 특히 로수바스타틴에서 효과가 컸다”고 말했다.
한편 이번 연구에서 남녀성비에 따른 보정은 이뤄지지 않았다. 남자는 765명, 여성은 274명이 참여했으며, 여성의 나이가 59.2세로 남성인 57.1세 보다 더 많았다. 또한 고혈압(80.3 vs. 66.8%), 당뇨병(21.2 vs. 13.2%)도 여성이 더 많았다. 그외 LDL-C, HDL-C, CRP 수치도 통계적으로 차이가 났다.
- 박상준 기자
스타틴-당뇨병 발생 관련성 한국인 대상 대규모 연구 발표
- 고대구로팀, 아토르바·로수바 3년간 발생률 조사
한국 환자를 대상으로 아토르바스타틴과 로수바스타틴의 당뇨병 발생을 관찰한 연구가 이번 학술대회에서 발표됐다. 스타틴의 한국인 당뇨병 발생연구는 해외에서 종종 발표된 적 있었지만 3000여 명 이상을 관찰한 대규모 연구는 이번이 처음이다.
발표된 연구는 모두 두 개로 아토르바스타틴과 로수바스타틴 각각에 대해 3년 동안 당뇨병 발생률을 관찰 것이다. 발표 형태는 포스터로 모두 고대구로병원(박윤지 교수팀)에서 조사했고, 연구 조건은 같다.
먼저 연구팀은 2004년 1월부터 2009년 9월까지 당뇨병이 없는 3566명의 환자를 아토르바스타틴 복용군과 비복용군으로 각각 당뇨병 발생 유무를 확인했다. 당뇨병 정의는 공복혈당 126mg/dL이상 또는 당화혈색소(A1C) 6.5% 이상으로 정의했다.
3년 동안 관찰한 결과, 아토르바스타틴 복용군의 당뇨병 발생률은 5.8% 인 반면 비복용군에서는 2.1% 로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(5.8% vs. 2.1%, p＜0.001). 여기에 ‘cox-regression analysis’ 방법으로 보정한 최종 결과에서도 아토르바스타틴군의 당뇨병 발생률은 그렇지 않은 군보다 2.3배 더 높게 나타났다(OR=2.30, 95% CI 1.40 - 3.77, p=0.001).
반면 같은 조건으로 관찰한 또다른 연구에서 로수바스타틴의 당뇨병 발생률은 5%와 2%로 통계적인 차이가 나타났지만(5% vs. 2%, p=0.002), 보정 분석에서는 두 군 간 차이가 나타나지 않았다. 이 연구에서는 모두 3260명이 참여했다.
연구팀은 각각의 연구 결론을 “아토바스타틴은 당뇨병 발생과 깊은 연관성이 있는 것으로 나타났고 로수바스타틴은 당뇨병을 발생시킨다는 상관관계가 명확하게 나타나지 않았다”고 내리고 “스타틴은 당뇨병 발생연구가 많이 있는 만큼 좀 더 장기간 연구가 필요하다”고 강조했다.
- 박상준 기자
취침 전 복용한 아스피린,아침 혈소판 반응도 낮춘다
아스피린을 취침 전에 복용할 경우 아침의 혈소판 반응도가 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 단 혈압에는 영향이 없었다.연구를 발표한 네덜란드 라이덴대학 TN Bonten 교수는 심혈관질환 환자들의 아스피린 복용시간에 따른 두 가지 혜택을 확인하고자 했다. 한 가지는 혈압, 다른 한 가지는 아침 시간의 혈소판 반응도였다. Bonten 교수는 “이전에 발표된 연구들에서 취침 전의 아스피린을 복용하는 것이 수축기 및 이완기혈압을 각각 7, 5mmHg 감소시켜주는 것으로 나타났지만 심혈관질환 환자들을 대상으로 평가한 연구는 없었고, 혈소판 반응도와 심혈관질환 사건은 아침에 가장 높게 나타나고 있다”며 연구의 배경을 밝혔다.
이에 연구에서는 심혈관질환 환자 290명을 무작위로 아침 아스피린 복용군과 저녁복용군으로 구분해 3개월 동안 관찰했다. 연구 종료시점에서 24시간 활동혈압은 263명, 혈소판반응도는 133명이 평가받았고, 분석결과 아스피린 복용 시간대에 따른 혈압의 차이는 없었지만, 혈소판 반응도는 저녁복용군이 22 ARU 낮았다.
연구팀은 “혈소판 반응도에 유의한 혜택을 보인만큼 아침시간에 발생할 수 있는 심혈관사건 감소에 도움이 될 수 있을 것으로 보인다”고 정리했다.
중국 고혈압 인지도 30% 불과
- 치료율·관리율도 개선필요
- The China Metabolic Risk Factor study
중국 고혈압 역학 조사결과, 인지도 상승이 우선 과제로 제시됐다. 상하이지아오-통의대 Yu Xu 교수팀이 2010년 18세 이상 성인 9만8658명을 대상으로 고혈압 유병률과 치료율, 관리정도, 인지도를 평가한 결과 전체의 3분의 1이 고혈압인데 비해 인지도는 30% 대로 나타났다.
연구에서 혈압은 5분동안 자리에 앉힌 후 측정했고, 고혈압 기준은 수축기혈압 140mmHg 이상, 이완기혈압 90mmHg 이상으로 정의했다. 항고혈압약물의 사용여부는 고혈압 진단에서 고려하지 않았다. 고혈압 병력과 항고혈압 약물의 사용 여부는 설문조사를 통해서 평가했다.
연구결과 고혈압은 전체 인구 중 33.7%에서 나타났고, 남성은 35.3%, 여성은 32.1%로 남성이 조금 높게 나타났다. 또 남성과 여성 모두에서 연령이 증가할수록 유병률도 증가하는 것으로 나타났다. 18~29세, 30~39세, 40~49세, 50~59세, 60~69세, 70세 이상으로 구분해 남녀의 고혈압 유병률을 평가한 결과 남성에서는 각각 15%, 26.3%, 36.5%, 49.2%, 61.6%, 70.2%였고, 여성에서는 7.6%, 15.8%, 31.6%, 51.2%, 66%, 73.8%로 나타났다. 지역에 의한 차이는 도시지역 34.8%, 지방지역 33.2%로 큰 차이를 보이지 않았다.
반면 인지도, 치료율, 관리율은 개선이 필요한 것으로 나타났다. 인지도는 33.3%, 항고혈압약물 복용률은 24%, 특히 140/90mmHg 미만 도달률은 3.9%에 불과했다. 인지도, 치료율, 관리률의 남녀 차이는 크지 않았지만 여성이 조금 높았다(남성 30.4%, 20.6%, 3.5% / 여성 36.6%, 27.8%, 4.3%)
이에 연구팀은 “중국의 고혈압이 최근 10년 간 급진적으로 증가했지만, 이에 대한 관리상황이 열악하다는 것을 여실히 보여주고 있다”며, “국가차원의 인지도 상승, 치료, 관리률 재고를 위한 방안이 필요하다”고 강조했다.
임세형 기자
shlim@monews.co.kr