뇨 통해 당 배출·체중 감소효과 입증…ICDM·AASD서 주목
- 각각 일본인 2상임상, 후기 데이터 발표
차세대 당뇨병 치료제인 SGLT-2(sodium-glucose cotransporter-2) 억제제가 ICDM·AASD에서 주목받은 이유는 두 가지다. 먼저 뇨(오줌)를 통해서 당이 배출된다는 특이한 기전때문이다. 이러한 기전은 다른 약제와 병용이 가능하다는 점을 시사한다. 두 번째는 강력한 체중 감소효과다. 현재 이 약물은 3~5kg의 체중이 감소하는 것으로 입증됐다. 이 효과가 나타나면서 국내 임상가들은 SGLT-2 억제제가 DPP-4 억제제를 대체할 강력한 치료제가 될 것으로 전망하고 있다. 이러한 관심을 반영하듯 최근 열린 국제학술대회에서도 이약을 주목하고 있다. 올해 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)에서도 SGLT-2 억제제가 연일 화두로 떠올랐다. 이번 학술대회에서 발표된 SGLT-2 억제제 업데이트 내용을 정리해봤다.
SGLTs는 세포막에서 나트륨과 포도당을 수송하는 단백질 군을 말한다. SGLT-2억제제는 대부분이 근위신세뇨관의 S1과 S2 부분에 나타나며, 신장에서의 포도당 재흡수 중 약 90%를 담당한다.
SGLT-2 억제제는 신세뇨관 세포막의 포도당 수송을 맡아 혈류 내 포도당이 재흡수 될 수 있도록 한다. 건강한 사람의 경우, 여과된 포도당 모두가 SGLT(SGLT-2: 90%, SGLT-1: 10%)에 의해 근위신세뇨관에 재 흡수되고, 혈류로 되돌아간다. 하지만, 혈당이 신장역치 이하와 같이 일정수준 이하로 떨어진 경우에는 포도당이 신장으로 흡수돼 소변을 통해 배출되지 않는다
SGLT-2 억제제는 신세뇨관에서 포도당이 재흡수돼 혈류 내로 들어가는 것을 막아, 소변으로 포도당이 배출되도록 하며, 칼로리 손실 및 삼투압 이뇨 작용을 일으킨다. 이러한 기전으로 혈당 및 체중을 조절하고, 혈압을 관리하는 역할을 한다.
현재 13개 후보 물질 개발중
현재 개발되고 있는 SGLT-2 억제제 약물은 약 13개다. 이중 카나글리플로진(미쯔비시/얀센), 다파글리플로진(BMS-AZ), 엠파글리플로진(BI-릴리), 이프라글리플로진(아스텔라스), 루세오글리플로진(다이쇼), 토포글리플로진(코와-사노피), 얼투글리플로진(화이자-머크) 정도가 임상이 완료됐다.
카나글리플로진은 미국에서 출시됐고, 다파글리플로진은 유럽에서 출시돼 각각 미국과 유럽에서 시장을 이끌 것으로 전망되고 있다. 엠파글리플로진도 미국과 유럽 그리고 일본 허가를 앞두고 있다.
CANA, 글로벌 3상임상 결과와 동일
2013 AASD에서는 카나글리플로진(이하 CANA)에 대한 일본인 2상임상 후기 데이터가 발표됐는데 당화혈색소(A1C) 감소, 체중 감량 효과가 이미 발표됐던 글로벌 3상임상 결과와 동일한 패턴을 보인 것으로 나타났다.
교토의대 Nobuya Inagaki 교수에 따르면, 총 382명을 대상으로 12주간 관찰한 결과, 베이스라인대비 A1C 감소 변화는 CANA 100mg, 200mg, 300mg 각각 -08.0%, -0.79%, -0.88%로 고용량에서 가장 높게 나타났다. 위약군은 0.11% 상승했다.
체중변화 또한 각각 -2.51kg, -2.39kg, -3.19kg 감소효과가 있었다. 위약은 -0.78kg 감소하는데 그쳤다. 공복시뇨혈당배출/크레아티닌 변화는 용량에 의존적인 성향이 짙게 나타났는데 각각 45.1g/g.CRE, 55.5g/g.CRE, 60.6g/g.CRE였다. 위약은 변화가 없었다.
SGLT-2 억제의 또다른 효과는 혈압 감소효과이다. 수축기 혈압의 경우 위약은 -1.2mmHg 감소한데 반해 각 용량에서는 -7.1mmHg, -9.3mmHg, -8.7mmHg였으며, 이완기혈압은 -3.9mmHg, -5.1mmHg, -4.2mmHg로 200mg에서 가장 높은 감소효과가 관찰됐다.
그외 HDL-C의 경우 300mg에서 5.5mg/dL, 중성지방은 100mg -16.9mg/dL로 최대효과가 나타났다. 하지만 LDL-C는 약물에 따라 4.6~8.1mg/dL까지 증가하는 것으로 나타났다.
DAPA, 고용량서 체중감소 효과 우수
다파글리플로진(DAPA)에 대한 일본인 2상임상 후기 연구결과도 나왔다. 총 297명을 대상으로 12주간 관찰한 결과 위약 DAPA 1mg, 2.5mg, 5mg, 10mg 각군의 A1C의 변화는 베이스라인대비 0.37%, -0.12%, -0.11%, -0.37%, -0.44%로 카나글리플로진과 마찬가지로 고용량에서 가장 높은 변화를 보였다. 체중감소 효과는 -0.5kg, -0.15kg, -1.24kg, -2.06kg, -1.91kg로 DAPA 5mg에서 최대효과가 관찰됐다.
카나글리플로진과 마찬가지로 혈압 및 지질개선도 관찰됐는데 특히 지질 개선효과가 뚜렸했다. HDL-C의 경우 위약을 제외한 각군에서 1.80mg/dL, 4.13mg/dL, 4.50mg/dL, 7.64mg/dL 상승했고, 특히 중성지방은 -1.78mg/dL, -2.35mg/dL, -8.63mg/dL, -15.50mg/dL, -19.74mg/dL로 고용량에서 최대 감소효과가 나타났다.
Nobuya 교수는 "2년동안 관찰해 본 결과 설포닐우레아제제와 비교해 A1C 감소효과가 지속으로 나타나는 동시에 체중감소도 나타나고 있다"면서 "특히 체중은 내장지방의 감소와 체지방의 감소가 뚜렷했다"고 말했다.
이어 그는 "일본인은 한국인과 유전자가 유사하기 때문에 약물을 판단하기에 좋은 데이터가 될 것"이라며 "이같은 결과가 한국인을 대상으로 한 연구에서 나타날 것"이라고 확신했다.
병용요법과 동등한 A1C 감소 효과
지금까지 나온 데이터를 종합하면 SGLT-2 억제제는 두 가지 서로 다른 당뇨병약을 병용한 것과 동등한 A1C 감소효과를 보여준다. AASD 기간 중 캐나다 토론토의대 Lawrence A. Leite교수가 발표한 자료에 따르면, 다파글리글로진 10mg의 A1C 감소효과는 단독으로 투여한 것과 메트포르민, 설포닐우레아제제, 글리타존, 인슐린 각각을 추가한 것과 다르지 않다. 각각 A1C 변화는 베이스라인대비 -0.89%, -0.84%, -0.82%, -0.97%, -0.90%이다.
카나글리플로진도 마찬가지다. 특히 카나글리플로진 300mg 단독요법시 A1C 감소효과가 메트포르민/설포닐우레아제제에 추가한 3제 요법과 동등했다(각각 -1.03%, -1.06%). 이는 또 메트포르민, 또는 메트포르민/피오글리타존과 유사한 수치다.
엠파글리플로진의 경우 25mg 단독요법이나 메트포르민과 병용, 메트포르민/설포닐우레아 3제요법과 효과가 동등한 것으로 나왔다. 각각 -0.78%, -0.77%, -0.77%이며 결과적으론 단독으로도 강력한 효과를 발휘하는 것을 알 수 있었다.
생식기·요로 감염 부작용 발생
SGLT-2 억제제의 가장 취약점이라면 생식기 감염과 요로감염이다. 카나글리플로진의 경우 26주 데이터를 보면 생식기 감염이 남성의 경우 위약대비 4배 가량 발생하며, 여성의 경우 10배 가량 높다. 또 다파글리플로진도 102주후 데이터에서 위약보다 8배가 높게 나왔다.
또한 여자에서 더 많이 발생한 것으로 나타나고 있다. 엠파글리플로진도 EASD서 발표된 12주 데이터를 보면 위약대비 5배 더 많이 발생한다. 요로감염도 모든 약에서 위약대비 더 많이 발생한다.
캐나다 토론토의대 Lawrence A. Leite교수는 SGLT-2 억제제는 메트포르민으로 충분한 혈당감소효과를 얻을 수 없는 환자나 또는 메트포르민을 복용할 수 없는 환자를 일차 대상으로 지목했다.
이어 체중 감량이 필요한 환자군과 저혈당 위험이 큰 환자군 그리고 혈압감소효과가 있는 만큼 고혈압 동반 당뇨환자도 옵션이 될 수 있다고 덧붙였다.
또한 부작용으로 지목되는 감염과 관련해서 Lawrence 교수는 "상당수 환자들에서 약물복용중단이 발생하지 않았고, 또한 항생제 등으로 관리가 가능했다"며 감염증이 처방에 제한이 될 정도로 문제가 되지 않는다는 점을 강조했다.
박상준 기자
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