천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD)은 다른 병리임에도 불구하고 많은 환자가 두 질환의 특징을 같이 갖고 있는 경우가 많다. 이런 경우는 다른 임상 경과와 다른 치료 반응을 보인다. 이에 기도과민반응, 기도염증, 기류제한과 알레르기 질환 등으로 천식과 COPD를 구별하게 된다.
흡연을 하든 안하든 상관없이 계절 알레르기가 있는 천식 환자가 고령이 되면서 호흡곤란이 점차 악화되는 경우가 있다. 이러한 경우 고정된 기류 장애(fixed airway obstruction), 또는 부분적으로 가역적인 기류 장애가 있고, IgE가 증가되며 nitric oxide level이 증가돼 있다. 즉 기도과민이 있는 COPD와 고정된 기류 장애 또는 기도개형으로 인해 부분적으로 가역적인 기류 장애가 있는 천식이 있다.
COPD와 천식이 겹치는 형태(phenotype)의 질환을 천식-COPD 중복증후군(Asthma-COPD Overlap Syndrome)이라 부른다. 본 환자를 기준으로 천식-COPD 중복증후군의 질환에 대해 진단의 특징 및 임상적 특징을 중심으로 고찰하고자 한다.
1. 천식과 COPD의 임상과 병리생태의 차이점
이론적으로는 천식과 COPD는 자연경과 및 병리생리학적으로 완전히 다른 질환이다. 서로 다른 특이적인 기전으로 발병한다는 British Hypothesis가 뒷받침한다.
천식은 일반적으로 간헐적이고 가역성인 기도 폐쇄를 일으키고 기관지확장제 투여로 기도폐쇄가 완벽하게 회복되는 반면에, COPD에서는 기도 폐쇄가 불가역적이거나 부분적 가역성을 보인다, 기관지확장제에 부분적으로 가역성을 보이는 경우를 COPD with partial reversibility라고 부른다.
임상적으로 천식과 COPD는 양극의 나이 차이에 따라서 분명히 구별되는 경우가 많다. 젊은 나이에서는 천식이고, 60세 이상인 경우는 COPD가 더욱 합당하다. 즉, 담배를 피우고 폐기종을 동반한 기도폐쇄가 있는 경우는 COPD에 더욱 합당하고, 어릴 때부터 천명과 아토피가 있는 비흡연자로서 가역성의 기류폐쇄가 있는 경우는 천식에 해당한다.
천식과 COPD의 구조적 염증 신호의 근본적인 차이는 천식에서는 IgE의 증가, TH2 cell의 활성, 호산구의 침윤, 기저막의 비후 및 기관지 근육의 증식이 특징이다. COPD는 호중구의 증가, TH1과 TH17 세포의 활성, TGFβ로 인한 소기도의 섬유화, 배상세포의 증식 및 MMP 탄성조직의 파괴가 특징이다. 그러나 심한 천식이나 COPD일지라도 임상에서 쉽게 조직 검사를 하기는 힘들다. 또한 위험-이득을 따지면 큰 이득이 없어 조직 검사를 시행하지 않는다.
2. 천식과 COPD의 감별이 어려운 점 : 중복증후군의 이론적 배경
임상적으로 호흡곤란, 천명과 기침 등의 증상으로 천식과 COPD를 구별하기는 어렵다. Soriano 등에 의하면 천식과 COPD를 구별하기 힘든 이유를 다섯 가지로 설명하고 있다. 첫째로는 병의 연장선에서 있다는 것, 둘째는 두 질환이 많은 부분에서 겹친다는 점, 셋째로 치료면이나 예후면에서 비슷한 점, 넷째로 임상적으로 구별할 수 있는 지침이 없는 점, 다섯째로 천식과 COPD를 구별하는 기준이 없는 점을 들었다.
중복증후군을 이해하는 데는 기도과민증(Airway Hyper-Resposiveness, AHR)이 있는 천식이 고령에서는 COPD가 되어 천식과 COPD는 같은 질환으로 보는 Dutch Hypothesis로 설명할 수 있다. 가설에 대한 논란의 여지는 아직 존재한다.
임상적으로 천식과 COPD로 진단된 환자의 조직검사에서 특징적인 조직의 차이는 없었다. 즉, 호산구의 침윤이나 기저막의 비후는 천식에서 관찰할 수 있으나, 전반적인 형태, 상피세포의 이형(metaplasia) 및 상피세포의 염증은 두 질환 간의 구별이 어렵다.
기도개형이나 폐의 재생면에서는 두 질환의 차이가 없음을 설명한다. 반면에 Fabbri 등은 고정된 기관지 폐쇄 (fixed airway obstruction)를 가진 천식과 COPD의 기관지 염증이나 구조는 동일하지 않다고 발표하였다. 그러나 기도 폐쇄를 나타내는 영상이나 생리학적인 반응은 비슷하여 차이가 없었다. 이는 조직병리-생리적인 구별에는 한계가 있다고 할 수 있다.
천식과 COPD의 질환은 염증이나 폐기능에서 overlap 할 수 있다. 고정된 기관지 폐쇄를 가진 천식 환자의 기관지 조직 검사에서 COPD에서 특징적인 호중구가 증가되어 있고, COPD에서 호산구의 역할 중 특이 기도폐쇄의 가역성에 관여할 수 있고 스테로이드에 반응할 수 있다. 심한 폐쇄성 기관지염을 가진 흡연자에서 객담 호산구가 증가되면 스테로이드에 반응이 있을 것으로 예측된다.
천식-COPD overlap은 어린 시절에 감염, 아토피 및 흡연에의 노출로부터 시작되어 진단되지 않고 있다가 40~50세에 COPD 또는 부분적 가역성이 있는 천식으로 나타난다. 이러한 현상은 65세 이상의 고령에서는 더욱 많이 보인다.
3. 천식-COPD 중복증후군 : 정의 및 치료전략
천식-COPD 중복증후군의 정의는 불확실하다. 이 증후군은 천식 환자가 흡연으로 인한 COPD를 일으키는 고령에서 주로 보인다. 천식과 COPD가 병리 기능적으로 많이 겹치는 경우가 있는 것은 사실이지만, 두 질환이 공통적인 기전으로 공통적인 표현형(phenotype)을 일으킨다는 overlap에 대한 것은 아직 논란이 많다.
중복증후군에서는 같은 많은 위험인자가 공동으로 기여한다. 정확한 정의는 논란이 많으나, Gibson과 Simpson에 의하면 다양한 기류 장애와 불완전한 가역성 기도 폐쇄가 있는 증상이라고 정의하였다. 이런 관점은 단순히 FEV1과 기관지확장제 반응에 기초를 둔 것으로 제한적이다. 예를 들면, UPLIFT 임상 연구 대상 환자 중 약 66%가 기관지확장제 투여 후 FEV1이 15% 이상 개선되는 환자이나 이 환자가 천식이나 중복증구훈은 아니다. 따라서 중복증후군의 정의는 아직도 불분명하다.
최근에 논의된 내용을 살펴보면 2가지의 주된 범주(major criteria)와 2가지의 부수적 범주(minor criteria)가 있다. 주된 범주는 기관지확장제 반응검사에서 FEV1이 15%와 400ml 이상 증가되는 것과 객담에서 호산구의 증가 또는 천식력이 있는 경우를 말한다. 부수적인 범주는 혈청 IgE가 증가되고 아토피 병력이 있는 경우와 기관지확장제 반응에 FEV1 12%와 200ml 이상 증가되는 2개 이상인 경우를 정의하고 있다.
이는 두 가지 표현형을 나타낸다. 첫째는 천식을 포함한 알레르기 질환으로 기도 폐쇄가 다양하게 있거나 기도 과민 반응으로 불완전 회복되는 폐기능이 있는 경우이다. 둘째로는 폐기종이 있는 COPD 환자가 부분적 또는 가역적 기관지 폐쇄가 있는 경우다.
중복증후군에 기여하는 인자로는 흡연과 연령을 들 수 있다. 흡연은 천식과 COPD에서 염증과 기도개형에 영향을 미친다. 흡연하는 천식 환자는 기관지에 호산구보다는 호중구가 많이 침윤되어 COPD와 같은 양상을 보인다.천식에서 흡연으로 호중구가 증가된 경우는 스테로이드에 반응이 떨어진다. 경한 COPD에서도 급성악화가 있는 경우는 천식에서 보는 바와 같이 호산구가 증가한다. 중복증후군은 나이가 많을수록 증가하는데 일반적으로 나이가 증가함에 따라 폐기능은 감소된다. 고령의 천식 환자는 COPD와 유사하게 고정형 기류 폐쇄가 많다. 기도 과민은 3배 정도 고령이 더욱 많다. 따라서 노화는 중복증후군에 중요한 인자다<그림 1>.
천식-COPD 중복증후군의 역학적 조사에 의하면, 기관지 폐쇄를 가진 환자의 약 20%에 해당하고 나이가 많을수록 증가하는 것으로 보고되고 있다<그림 2, 3>.
또한 폐기능이 더욱 나쁘고, 호흡기 증상은 더욱 심하고, 삶의 질이 떨어지는 것으로 보고되고 있다. 의료비용 또는 약물의 사용도 천식이나 COPD 단독으로 있는 경우보다 2~6배 많은 것으로 보고하였다. 사망률 또한 단독 질환보다 4~5배 높은 것으로 알려져 있다.천식-COPD 중복증후군의 치료는 특정한 가이드라인이 없다. 천식-COPD 중복증후군은 보다 고령에서 많이 발생되므로 치료제에 대한 부작용에 주의해야 한다. 대다수는 ICS + LABA 복합제를 우선 권장하고 LAMA를 추가하는 것으로 보고되고 있다.
또는 COPD와 같이 LABA + LAMA를 사용하고 ICS를 추가하는 것을 권장하기도 한다. 종국에는 3제 요법을 시행할 수 있다. 뿐 만 아니라 류코트리엔 조절제도 추가 할 수 있다<그림 4>.
결론
천식-COPD 중복증후군은 점점 고령화 사회화 되고 꾸준한 흡연이 있는 우리나라도 많은 환자가 있을 것으로 사료된다. 천식-COPD 중복증후군은 이에 대한 더 많은 연구가 필요하고 적극적인 진단과 치료가 필요한 질환으로 사료된다.
임세형 기자
shlim@monews.co.kr