Drug Review - 테노포비어
Drug Review - 테노포비어
  • 이상돈 기자
  • 승인 2013.08.08 10:06
  • 댓글 0
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102·103 연구
- 초치료 1년 결과 보니

테노포비어의 장기적인 유효성과 안전성을 보기 위해서는 무엇보다도 GS-US-174-102(이하 102)와 GS-US-174-103(이하 103) 연구의 발자취를 자세히 따라가 볼 필요가 있다. 두 임상연구는 e항원(HBeAg) 양성 또는 음성인 B형간염 환자들을 대상으로 테노포비어의 항바이러스 효과를 검증한다는 하나의 목적을 위해 진행됐다.

이전 치료경험이 없는 만성 B형간염 환자들을 테노포비어 1일 1회 300mg 또는 아데포비어 1일 1회 10mg 그룹으로 무작위 배정해, 이중맹검 방식으로 치료·관찰하고 첫 1년(48주) 동안의 효과를 비교·평가했다. 48주 후에는 연구를 오픈라벨 방식으로 전환해 두 그룹 모두에게 테노포비어 300mg을 투여하면서 장기적인 관찰에 돌입했다.

첫 1년 치료결과는 NEJM 2008;359:2442-2455에 발표됐는데, 이것이 바로 테노포비어의 장기적 유효성과 안전성을 입증해 나가는데 있어 첫 관문이라 할 수 있다. 48주 시점에서 테노포비어 그룹의 완전 반응률(혈청 HBV DNA 수치가 400 copies/mL 미만이고 섬유화의 악화 없이 Knodell necroinflammation score 2점 이상 개선)은 아데포비어 그룹과 비교해 유의하게 높았다. 1년 시점부터 초치료의 우수한 항바이러스 효과를 보고하면서 첫 단추를 성공적으로 채운 것이다<아래 박스기사>.

장기적 임상 결과
주지하듯이 102·103 연구는 48주 임상시험 후 모든 환자들을 테노포비어 300mg군으로 전환하고 오픈라벨 방식의 장기적인 관찰에 진입했다. 1년 임상시험을 포함해 총 8년 간의 관찰이 이뤄지는 것인데, 초기의 강력한 항바이러스 효과와 장기적인 바이러스 재활성화 억제를 통해 궁극적인 임상결과를 개선할 수 있을 것이라는 가설을 입증하기 위함이었다.

5·6년 시점의 항바이러스 효과
2011년과 2012년에는 이 연구의 5·6년 관찰결과가 연이어 발표됐다. 결과는 테노포비어 치료에서 관찰된 항바이러스 효과, 안전성, 내성발현 0%의 성적이 일관되게 유지되는 것으로 보고됐다. 5년과 6년 시점에서 HBV DNA 수치가 400 copies/mL 미만으로 억제된 경우(on-treatment)는 HBeAg 음성 환자에서 99%와 99.6%, 양성 환자에서는 97%와 99%로 항바이러스 효과가 유지됐으며, 약제 내성은 발현되지 않았다. 두 시점에서의 ALT 정상화 비율 역시 HBeAg 음성 환자가 85%와 86%, 양성은 73%와 78%로 테노포비어의 장기적인 간기능 개선효과가 드러났다<표1>.


5년 시점의 간경변증 개선 효과
한편 Lancet 2013;381:468-475에 발표된 ‘만성 B형간염 환자에서 테노포비어를 통한 간경변증의 퇴행: 5년 오픈라벨 관찰연구’에 따르면, 102·103 연구에 대한 장기관찰에서 궁극적인 임상결과인 간경변증의 개선효과도 확인됐다. 오픈라벨 방식의 장기관찰에 참여한 환자들을 대상으로 연구시작과 종료시점의 간생검 데이터를 분석한 결과, 치료·관찰 5년 시점에서 기저시점 대비 조직학적 개선이 87%였고 섬유화의 퇴행을 경험한 경우는 51%로 유의한 결과를 도출했다.

또 기저시점에서 간경변증이 있었던 환자 가운데, 74%에서 간경변증의 개선이 관찰됐다. 연구팀은 이를 근거로 “만성 HBV 감염 환자에서 테노포비어 5년 치료가 안전하고 효과적이었다”며 “HBV를 장기적으로 억제함으로써 섬유화와 간경변증의 퇴행을 유도할 수 있었다”고 밝혔다.

발생 간세포암 < 예측수치
테노포비어의 간경변증 개선효과는 궁극적으로 간세포암의 위험감소로 이어질 수 있다. 이러한 임상결과 개선의 가능성을 확인해주는 결과가 102·103 연구에서 도출됐다. 연구팀이 기저시점에서 향후 간세포암이 발생할 가능성을 예측하고 이를 실제 발생한 간세포암 수치와 비교한 결과, 장기적인 테노포비어 치료그룹에서 간세포암 위험을 줄일 수 있다는 것을 시사했다.

연구팀은 기저시점에서 예측모델(REACH-B)을 사용해 102·103 연구에 참여한 환자들의 간세포암 발생 가능성을 추정하고 수치화했다. 이를 관찰기간 동안 발생한 간세포암 빈도와 비교했더니, 두 수치 사이에 의미 있는 차이가 발생했다. 6년 시점에서 실제로 관찰된 간세포암의 발생빈도는 예측치보다 55% 가량 유의하게 밑돌았다.



121 연구
- 내성 환자에서 단독요법의 효과

지난해 미국간학회(AASLD) 연례학술대회에서는 라미부딘에 내성을 보이는 B형간염 환자에서 테노포비어 단독요법의 효과를 확인한 GS-US-174-121(이하 121) 연구결과가 발표됐다. 테노포비어는 약물치료 경험이 없는 환자에서 바이러스 억제효과와 더불어 내성발현이 없었던 것으로 보고됐다. 특히 실험실 연구에서 라미부딘 내성 바이러스에 강한 활성작용을 나타냈다. 연구팀은 이러한 결과에 근거해 내성 환자에서 테노포비어 효과의 검증을 목적으로 전향적, 무작위, 대조군 임상시험을 진행했다.

환자들은 HBV DNA가 10³IU/mL 이상에 라미부딘 치료에 저항성을 나타냈다. 연구팀은 총 280명의 환자들을 테노포비어 단독 또는 테노포비어 + 엠트리시타빈 병용그룹으로 무작위 배정해 HBV DNA 수치가 400 copies/mL 미만인 환자의 비율을 비교·평가했다. 연구는 총 5년간 진행되는 것으로 설계됐는데, 지난해 발표된 내용은 2년(96주) 시점의 결과였다.

단독 vs 병용효과 대등
96주 시점에서 HBV DNA 400 copies/mL 미만을 달성한 환자의 비율은 테노포비어 단독군이 89%, 테노포비어 + 엠트리시타빈 병용군은 86%로 바이러스 억제효과에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(P=0.43)<그림 1>. ALT 정상화 비율은 70.2% 대 69.8%로 역시 의미 있는 차이가 확인되지 않았다(P=0.94).

한편 혈청 s항원(HBsAg) 소실률은 0% 대 0.7%, e항원(HBeAg) 소실률은 15.4% 대 13.2%, HBeAg 혈청전환율은 10.8% 대 10.3%를 나타냈다. 96주 기간 동안 테노포비어에 대한 내성발현은 없었던 것으로 보고됐다. 안전성 측면에서는 테노포비어 단독군의 부작용으로 인한 약물중단율이 0.7% 대로 낮았다. 중증 부작용과 간세포암은 관찰되지 않았다. 또한 기저시점에서 골손실 환자들이 23~40%로 큰 비중을 차지했지만, 96주 시점에서 골손실 증가의 징후는 없었다고 연구팀은 전했다.



106 연구
- 단독요법 조기적용의 효과

테노포비어는 아데포비어 치료에 불충분한 반응(subop-timal response)을 보이는 B형간염 환자들에서 바로 단독요법을 적용할 경우 우수한 항바이러스 효과를 보고했다.

GASTROENTEROLOGY 2010;139:12307-1217에 발표된 GS-US-174-106(이하 106) 연구에 따르면, 1년 시점에서 테노포비어 단독요법의 바이러스 억제효과는 테노포비어 + 엠시트리시타빈 병용과 비교해 대등했다. 연구팀은 이에 대해 “기존 약제의 치료실패 이후에 테노포비어 단독요법을 바로 적용하는 것이 병용요법을 빨리 쓰는 것 만큼이나 우수한 효과를 나타낸다”고 밝혔다.

3.5년 관찰결과
한편 지난 2010년 미국간학회(AASLD) 학술대회에서는 106 연구에 대한 168주 연구결과가 함께 발표됐다.
1년 시점의 결과에 이어 테노포비어 치료효과를 3.5년까지 들여다 본 것이다. 그 결과 테노포비어 단독요법과 테노포비어 + 엠트리시타빈 병용요법의 바이러스 억제는 48주 시점의 결과를 168주까지 일관되게 유지하는 것으로 확인됐다. 168주 시점에서 HBV DNA 400 copies/mL 미만에 도달한 환자의 비율은 두 그룹 모두 82%로 역시 차이를 보이지 않았다.

107 연구
- 간이식 환자에서 면역요법 배제한 항바이러스 치료

한편 지난 2011년 유럽간학회(EASL) 학술대회에서는 간이식 환자에서 테노포비어의 강력한 항바이러스 효과를 입증한 연구결과가 발표됐다. GS-US-174-107(이하 107) 연구의 중간결과로, 간이식한 만성 B형간염 환자를 대상으로 면역글로블린(HBIG) 치료를 배제한 상태에서 테노포비어 + 엠트리시타빈 병용요법의 항바이러스 효과를 평가했다.

환자들은 등록시점에서 HBIG와 항바이러스제 병용치료(테노포비어 + 엠트리시타빈)를 받다가 24주 시점에서 HBIG를 배제한 항바이러스 병용치료 또는 HBIG와 항바이러스 병용치료 그룹으로 무작위 배정돼 치료·관찰이 이뤄졌다. 결과는 항바이러스제 병용치료군에서 우수한 내약성이 확인됐으며, 혈청 크레아티닌과 크레아티닌 청소율이 안정된 상태를 유지했다. HBIG를 중단한 환자들에서 HBV DNA와 s항원(HBsAg)이 검출되지 않았다.

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