[창간특집]GLP-1 유사체에 대한 관심이 해가 갈수록 높아지고 있다. 생체적 기전을 회복해 주는 약제라는 점에서다. 때문에 국내외 학회들은 매년 리뷰형태로 GLP-1 유사체를 다루고 있다. 이에 따라 본지가 창간12주년을 맞아 국내에 도입된 약제와 앞으로 나올 약제들의 최신 임상 데이터 정리, 전문가 인터뷰를 통해 GLP-1 유사체를 집중 조명해봤다. -편집자 주-

혈당·체중·저혈당 한번에 잡는 '멀티 플레이어'

순응도가 개선된 인크레틴 기반의 GLP-1 유사체들이 속속 개발되고 있다. 지금까지 나온 약물은 엑세나타이드, 리라글루타이드 두 종이지만 둘라글루타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 세마글루타이드 등이 추가로 대기 중이다. 제품이 늘어나면서 관심도 커질 전망이다.

전문가들은 GLP-1 유사체가 혈당은 기본이고 체중감소, 저혈당 예방, 베타세포 보호라는 멀티 플레이어라는 점에서 매력을 갖고 있다면서 특히 체중감소 효과에 주목하고 있다.

서울성모병원 조재형 교수는 "많은 약제가 나오고 있지만 여전히 부족함을 느끼고 있다"면서 "베타 세포 기능과 알파 세포 기능의 문제, GLP-1 결함과 반응의 감소, 비만과 근육감소증 등을 개선하기 때문에 GLP-1약제에 대해 관심이 많은 것 같다"고 말했다.

혈당강하 작용 인크레틴 호르몬

GLP-1은 인크레틴 호르몬이다. 인크레틴은 음식물 섭취시 분비돼 췌도 베타세포의 인슐린 분비를 증가시키는 위장관 호르몬으로 GLP-1과 GIP가 대표적이다. 이중에서도 GLP-1은 음식물과 반응해 생성되고 분비되며, 포도당에 의존적으로 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤의 분비를 감소시키는 기전으로 혈당 강하 작용을 나타낸다.

또 베타세포에 대한 GLP-1의 효과는 단순하게 인슐린의 분비만 지속적으로 증가시키기보다는 혈당의 높낮이에 따라 인슐린의 분비를 조절한다. 나아가 인슐린 분비와 관련된 유전자의 발현까지 조절하고 인슐린 생하성을 증가시켜 mRNA의 양을 증가시켜 결과적으로는 베타세포량을 늘려주는 것으로 알려지고 있다.

여기에 더해 음식물의 위 배출 속도를 지연시키며 시상하부를 자극해 식욕을 억제하고 포만감을 증가시킴으로써 체중 조절 효과도 나타난다. GLP-1 수용체가 시상하부의 식용중추에 있어 이를 통해 식용 억제가 일어나며 이를 통해 지속적인 체중감소 효과를 보이는 것이다.

조 교수는 "아무리 좋은 약이 나와서 혈당을 조절하더라도 근본적으로 환자가 체중을 관리하지 않으면 혈당이 조절되지 않는다"면서 "그런 점에서 GLP-1 유사체는 앞으로 더욱 주목받을 수 밖에 없다"고 말했다.

A1C 감소효과 뛰어나 우수 1.0% 수준 추가 감소

대부분의 연구에서 GLP-1 유사체들의 당화혈색소(A1C) 감소효과는 대체적으로 베이스라인에서 1.0% 정도를 추가로 떨어뜨려주는 수준이다. 이는 DPP-4 억제제(초기 A1C가 높은군)와 유사하다. 국내 환자를 대상으로 한 연구를 보면 1.8%까지 낮춘다는 기록도 있다(Diabetes Metab J 2012). 체중감소 효과는 최소 1.5kg에서 3.0kg이다. 저혈당도 일부 발생되기는 하지만 심각한 수준은 거의 없는 것으로 보고 되고 있다. 한가지 약점을 꼽으라면 구역·구토 부작용이다. 다른 경구용 약제 또는 위약대비 2~5배 이상 높은 것으로 알려져 있다. 다만 시간이 지나면 회복된다.

일주일에 한번 투여하는 다양한 성분 속속 선보여
시판되는 엑세나타이드, 리라글루타이드 외 4~5종 대기중
알비글루타이드, 릭시세나타이드, 세마글루타이드 집중 조명

현재 국내에서 판매되고 있는 GLP-1 유사체는 엑세나타이드와 리라글루타이드 두 종이다. 이중 엑세나타이드는 제한적이기하지만 급여도 이뤄지고 있다. 다만 하루에 한 번 이상 투여해야 하는 것이 단점이다. 하지만 조만간 일주일에 한번 투여하는 제형이 나올 예정이어서 환자들의 불편도 개선될 것으로 보인다.

엑세나타이드 : BMI 30 이상 환자에 보험 급여 가능
엑세나타이드는 길라 몬스터의 타액에서 발견된 단백질인 exendin-4를 합성한 것으로 사람 GLP-1과 53%의 상동성을 갖고 있으며 DPP-4에 저항성이 보다 긴 반감기로 작용한다. 국내에서 처음 선보인 GLP-1 유사체로 BMI 30이상인 당뇨환자에게 급여도 가능하다. 1일 2회 투여한다.

3상 연구인 AMIGO 연구에 따르면, 메트포르민 또는 SU제제 단독 혹은 병용으로 혈당이 조절되지 않는 환자들에게 투여하면 30주 후 A1C가 1.0% 낮춰지는 효과를 얻을 수 있다. 체중은 1.6~2.8kg 가량 줄인다. 이같은 효과는 엑세나이드를 TZD와 같이 사용하거나 단독으로 썼을 때도 비슷하다. 인슐린과 비교해 혈당감소 효과는 비슷하며, 체중감소 효과는 더 높다.

리라글루타이드 : 52주 A1C 수치 0.7% 더 낮춰
리라글루타이드는 사람 GLP-1 유사체로 97%의 상동성을 가진다. 특히 체내 흡수 속도가 낮아 1일 1회 투여가 가능한 약물이다. 3상 연구인 LEAD에 따르면, 글리메피라이드 8mg군에 비해 리라글루타이드 1.8mg군에서 52주 후 A1C 수치가 0.7% 더 감소했으며 이러한 효과가 2년간 유지된다(Lancet 2009;373:473-81).

또한 메트포르민과 병용투여 시 효과를 비교한 LEAD 2 연구에서는 글리메피라이드 병용투여군에 비해 리라글루타이드 병용투여군에서 A1C가 0.2% 추가로 감소한 것으로 나왔다. 저혈당 빈도 또한 85% 가량 감소해 결과적으로는 위약과 유사한 수준이다(Diabetes Care 2009;32:84-90).

DPP-4 억제제인 빌다글립틴과 비교한 연구도 있다. 빌다글립틴 100mg을 1일 2회로 28일간 투여한 경우에 비해 리라글루타이드 6μg/kg 1일 1회를 7일간 투여한 경우 GLP-1의 농도가 더 높게 유지된다(Diabetes 2004;53:1187-94).

엑세나타이드 LAR : 구역·구토 증상 개선

엑세나타이드는 뛰어난 효과와 안전성이 입증된 약물이지만 지속적인 GLP-1 농도를 유지하기 위해 1일 2회 투여가 필요하다. 최근에는 1주 1회 투여로 환자의 내약성을 높일 수 있는 GLP-1 유사체의 개발이 활발히 진행되고 있다.

조만간 국내에 선보일 엑세나타이드 LAR(long-acting release)는 polylactic-co-glycolic acid(PLGA) 미립구를 이용한 서방형 제제로, 피부 표면에서부터 조금씩 용해해 확산되기 때문에 1회 투여로 1주일 간 약물 농도가 유지될 수 있다.

이를 1일 2회 투여하는 엑세나타이드와 비교한 결과, 30주 후 공복 인슐린 수치는 엑세나타이드 LAR군에서 0.7μIU/mL 증가하고 엑세나타이드군에서 0.3μIU/mL 감소했다. 또, 공복 혈당 수치도 엑세나타이드 LAR군에서 엑세나타이드군보다 크게 감소한 것으로 나타났다.

또한 엑세나타이드 LAR군은 엑세나타이드군에 비해 30주 후 공복 글루카곤 농도와 식후 글루카곤 농도를 효과적으로 떨어뜨렸으며 체중 변화는 양 군에서 모두 3.7kg 정도의 감소세를 보였다(Lancet 2008;372:1240-50).

엑세나타이드 LAR의 랜드마크 연구인 DURATION 1~6 연구를 종합하면, 다른 혈당강하제에 엑세나타이드 LAR 추가 투여 시 A1C 수치가 1.3~1.9% 가량 감소한다. 체중도 2.0~3.7kg의 추가적인 감소 효과를 얻을 수 있다.

메트포르민 단독군을 대상으로 한 DURATION 2 연구에 따르면, 엑세나타이드 LAR를 추가로 투여한 경우 시타글립틴 또는 피오글리타존을 추가해 투여한 경우에 비해 A1C 수치의 감소폭이 더 크다(Lancet 2010;376:431-9).

메트포르민과 SU 제제를 병용투여 중인 환자를 대상으로 엑세나타이드 LAR 병용투여와 인슐린 글라진 병용투여의 효과를 비교한 DURATION 3에서도 엑세나타이드 LAR 병용군이 인슐린 글라진 병용군에 비해 0.2%의 추가적인 A1C 감소 효과를 나타냈다(Lancet 2010;375:2234-43).

구역과 구토 증상도 엑세나타이드보다 크게 줄었다. 엑세나타이드군 중 약 34.7%의 환자에서 구역 증상이 나타났고 약 14.2%의 환자에서 구토 증상이 나타난 반면 엑세나타이드 LAR군에서 구역이 나타난 환자는 약 14.4%, 구토 증상이 나타난 환자는 약 5.7%로 현저하게 낮게 나타났다.

알비글루타이드 : 저혈당·부작용 적어…주사횟수·구토 감소 과제
알비글루타이드는 최근 개발되고 있는 1주 1회 제형이다. 최근 미국당뇨병학회(2013 ADA)에서 랜드마크 연구가 공개된 바 있다. HARMONY 2 연구에 따르면, 52주 후 알비글루타이드 50mg와 30mg군의 A1C는 위약군 대비 각각 1.04%, 0.84% 감소한 것으로 나타났다. 공복혈당도 각각 43mg/dL, 34mg/dL 감소했다.

체중은 위약군 0.7kg, 알비글루타이드 50mg군 0.9kg, 알비글루타이드 30mg군 0.4kg 감소로 큰 차이를 보이지 않았다. 저혈당도 각각 2건, 0건, 1건으로 비슷했다. 중증 유해반응은 없었다.

HARMONY 3 연구는 메트포르민 병용요법으로 위약, 시타글립틴, SU 제제와 비교했다. 104주째 A1C와 공복혈당의 감소폭을 평가한 결과, 알비글루타이드군이 가장 감소폭이 컸다. A1C는 위약군에서 0.91%, 시타글립틴군에서 0.35%, SU제제군에서 0.27% 감소했고, 공복혈당은 각각 27.7mg/dL, 15.5mg/dL, 10.1mg/dL 감소한 것으로 나타났다.

체중은 알비글루타이드군이 위약군과 시타글립틴군보다 각각 0.2kg, 0.4kg 더 낮게 나타나 두 군간 차이는 없었지만, SU 제제와 비교에서는 2.4kg 더 감량된 것으로 나타났다. 저혈당도 알비글루타이드군 3%, 위약군 4%, 시타글립틴군 2%, 설포닐우레아군 18%로 비슷한 양상을 보였다.

인슐린 글라진 대비 A1C 개선효과도 입증했다. 메트포르민과 SU제제를를 복용 중인 제2형 당뇨병 환자들을 대상을 알비글루타이드 30mg군과 인슐린 글라진 간 효과 및 안전성을 비교한 HARMONY 4 연구에 따르면, 52주후 A1C 감소율이 인슐린 글라진군 0.79%, 알비글루타이드군 0.67%로 0.11% 더 감소됐지만, 공복혈당은 인슐린 글라진군이 37.1mg/dL, 알비글루타이드군이 15.7mg/dL로 인슐린 글라진군이 더 효과가 좋은 것으로 나타났다.

단 체중 비교에서는 인슐린 글라진군이 1.56kg 증가한 반면 알비글루타이드군은 1.05kg 감소했다. 저혈당혈증은 각각 27%, 18%로 알비글루타이드군에서 더 적게 나타났고, 중증 저혈당혈증 발생율은 0.4%로 동일했다.

둘라글루타이드 : A1C 감소 효과 1% 넘어
둘라글루타이드도 1주 1회 제형으로 최근 미국당뇨병학회(2013 ADA)에서 AWARD 연구가 공개됐다. AWARD-1 연구에서는 메트포르민(150~300mg)과 피오글리타존(30~45mg)으로 치료받은 제2형 당뇨병 환자 976명을 대상으로 엑세나타이드(1일 2회), 위약과 비교해 효과를 평가했다.

26주 후 A1C가 둘라글루타이드 1.5mg군은 1.51%, 0.75mg군은 1.3%, 위약군은 0.46% 감소한 것으로 나타났고, 52주째 평가에서도 둘라글루타이드군은 각각 1.36%, 1.07% 감소했다. 엑세나타이드군은 26주째 0.99%, 52주째 0.8% 감소했다. 체중감소는 둘라글루타이드 1.5mg군과 엑세나타이드군에서만 나타났다. 26주째 각각 1.3kg, 1.07kg, 52주째 1.01kg, 0.71kg 감소했고, 둘라글루타이드 0.75mg군은 각각 0.2kg, 0.54kg 늘었다.

저혈당 발생률은 위약군보다는 높았지만, 엑세나타이드보다는 현격하게 낮았다. 둘라글루타이드 1.5mg군은 3.2%, 0.75mg군은 4.3%, 엑세나타이드군 12.3%, 위약군 1.4%였다.

AWARD-3, AWARD-5 연구에서도 비슷한 경향을 보였다. 평균 유병기간이 2.6년인 제2형 당뇨병 환자 807명을 대상으로 한 AWARD-3 연구 결과, 26주째 A1C이 둘라글루타이드 1.5mg군은 0.78%, 0.75mg군은 0.71%, 메트포르민 2000mg군은 0.56% 감소했고, 52주째 평가에서는 각각 0.7%, 0.55%, 0.51% 감소했다. 체중감소 효과는 세 군 모두에서 유사하게 나타났지만, 메트포르민군에서 가장 높았고, 저혈당 발생률은 각각 6.3%, 5.9%, 4.9%였다.

AWARD-5 연구에서는 메트포르민으로 치료받은 제2형 당뇨병 환자 1098명을 대상으로 시타글립틴 100mg과 비교한 것으로 A1C 감소율은 26주째 둘라글루타이드 1.5mg군 1.22%, 0.75mg군 1.01%, 시타글립틴군 0.61%이었고, 52주째 각각 1.11%, 0.86%, 0.39% 이었다.

릭시세나타이드 : 메트포르민으로 불충분한 환자서 효과
최근 유럽에서 승인된 약물로, 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 GLP-1 유사체이다. 메트포르민으로 충분히 혈당 조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 릭시세나타이드를 1일 1회 아침 또는 저녁에 투여해 효능과 안전성을 비교한 결과가 발표됐다.

24주 후 평균 A1C와 FPG는 아침 투여군과 저녁 투여군에서 모두 비슷한 수준으로 감소했다. 이상반응 발생률은 구역 증상 22%, 구토 증상 13.3%로 1주 1회 투여하는 약물에 비해 높게 나타났다.

세마글루타이드 : 체중감소 효과 추가·이상반응률도 낮아
임상 초기 약물로 지난해 유럽당뇨병학회(2012 EASD)에서 발표된 바 있다. 연구 결과, 세마글루타이드 1.6mg 1주 1회 투여군의 A1C 감소 효과는 리라글루타이드 1.2mg 및 1.8mg 투여군에 비해 높게 나타났으며, 위약군에 비해 세마글루타이드 투여군에서 3.6kg의 추가적인 체중 감소 효과와 낮은 이상반응 발생률을 보였다.

서울성모병원 조재형 교수는 "GLP-1제제가 각광을 받고 있는 것은 혈당을 잘 떨어뜨리고 체중을 감소시키는 동시에 저혈당과 부작용이 없는 이상적인 약제에 가장 가깝기 때문"이라면서 "다만 지금까지는 주사방법(횟수)과 구역구토가 심해 환자들에게 일일이 설명해야 한다. 사용이 많지 않지만 이런 점을 개선한 약제가 나오면 앞으로 늘어날 것으로 예상한다"고 말했다.

그는 또 "언제 GLP-1을 사용해야 하는지, 어떤 환자에게 어떤 약제를 선택해야 하는지는 더 많은 연구가 필요할 것 같다"면서 "개인적으로는 젊고 체중이 많이 나가는 환자에게 적극적으로 권하고 있다"고 덧붙였다.

[인터뷰]"당뇨병 초기·비만 환자에 더 큰 효과 기대"
서울성모병원 내분비내과 조재형 교수(현재 연수중)

GLP-1 유사체는 국내에 도입된 지 오래됐지만 급여가 제한적이어서 범용적으로 쓰이지는 않고 있다. 때문에 개원가에서는 처방이 거의 이뤄지고 있지 않다. 그렇다 보니 사례도 많지 않다. 가톨릭의대 조재형 교수(서울성모병원 내분비내과)는 국내에서 GLP-1 유사체와 관련된 연구와 많은 임상경험을 갖고 있다. 그에게 임상현장에서 궁금해하는 다양한 이야기를 문답형식으로 풀어봤다.

- 최근 인크레틴 기반의 치료제들이 인기다. 그 이유를 무엇이라고 생각하나?
인슐린을 분비시키는 기능 외에도 글루카곤의 분비를 억제하고 체중증가가 없다. GLP-1 유사체의 경우 체중감소효과가 탁월하며 DPP-IV 억제제의 경우 부작용이 매우 적고 저혈당 발생이 매우 낮은 점, 즉 혈당 강하효과와 함께 부작용이 적고 여기에 더하여 하루 한 알 복용이 경우가 많아 환자의 순응도도 높일 수 있는 점을 들 수 있다.

- GLP-1 유사체의 치료 기전이 DPP-4와는 어떤 차이가 있는지?
DPP-4 억제제는 말그대로 DPP-IV를 억제하여 내 몸의 GLP-1의 반감기를 길게 하는 것인데 반해 GLP-1 유사체는 직접 GLP-1 유사체를 투여함으로써 GLP-1의 효과를 더욱 높일 수 있다.

- 기존 약들과 비교할 때 당화혈색소, 공복혈당 등의 측면에서 GLP-1 유사체의 효과는 어느 정도인가?
경우에 따라 여러가지로 나눌 수 있다. DPP-IV억제제의 경우 당화혈색소의 감소가 0.3~1.0%정도까지 다양하게 나타날 수 있다. 물론 혈당이 매우 높거나 처음으로 약제를 사용하는 경우는 더욱 그 효과가 높을 수 있다. GLP-1 유사체의 경우는 당화혈색소 감소가 더 높은 것으로 보고 되고 있다. DPP-4억제제의 경우는 식후혈당의 감소가 두드러지고 공복혈당의 감소도 관찰된다. GLP-1 유사체의 경우에도 식후혈당의 감소와 함께 공복혈당의 감소도 함께 나타나는데 특히 주1회 복용 제제인 GLP-1 유사체의 경우는 기존의 GLP-1 유사체보다 부작용이 적고 공복혈당을 더욱 감소시키는 것으로 보고되고 있다.

- 특히 체중감소 효과가 눈에 띈다. 어느 정도인가? 또 지금까지 나온 당뇨병약 중 가장 큰 감소폭이라고 할 수 있나?
DPP-IV억제제의 경우는 체중감소 효과가 크게 눈에 띄지는 않는다. 대신 다른 대부분의 약제가 체중을 증가시키는 데 반해 체중증가가 거의 없다는 점이 특징이다. GLP-1 유사체의 경우는 체중을 매우 감소시키는데 평군 3.0kg정도로 보고 되고 있다. 효과가 좋은 사람들의 경우 10kg 이상 감소하는 경우도 많이 관찰된다. 이는 기존의 어떠한 약제보다도 가장 탁월한 체중감소 효과라 볼 수 있다.

- 다만 GLP-1 유사체는 구역 구토 발생이 생각보다 많은 것으로 보고 되고 있다. 대략 몇 %가량 발생하며 이를 어떻게 관리해야하나? 그 외 이상반응은 없나?
보고된 바에 의하면 구역구토 발생이 약 30~40%정도이다. 국내도 비슷한 수준으로 보인다. 따로 구역구토를 치료하기 보다는 대개 2~4주정도 시간이 지나면 매우 감소하는 것으로 알려져있다. 그외 이상반응은 두통, 어지러움증 등 환자에 따라 다양하게 나타난다.

- GLP-1으로 가장 큰 효과를 얻을 수 있는 환자를 꼽는다면 어떤 분류라고 정의할 수 있나?
진단 초기에 사용을 하면 그 효과가 매우 큰 것으로 보인다. 또한 비만한 환자에서도 효과가 좋을 수 있다. 그리고 비만하지 않더라도 식사조절이 잘 안되는 사람 예를 들어 폭식을 하거나, 회식이 많거나, 체중을 감소시키려고 하는데 식사조절이 잘 안되는 사람들에게 특히 도움이 되는 것 같다.

- 최근 연수를 떠났는데 앞으로 공부하는 분야는 무엇인가?
스탠포드 대학 심장내과로 연수를 왔다. 심장율동다양성(heart rate variability)를 이용한 스트레스 측정 연구를 공부하고 있다. 스트레스는 당뇨병을 포함한 다양한 만성질환의 원인되거나 악화인자로 작용하게 된다. 따라서 스트레스를 모니터링하고 이를 관리할 수 있는 시스템을 제공하는 것 또한 만성질환 관리에 도움이 되리라 생각한다. 또한 GLP-1 유사체와 같은 약제는 글루카곤을 억제하는 기능을 가지므로 스트레스에 의한 혈당증가효과를 억제하는 데도 도움이 된다. 스트레스를 측정하고 분석해 스트레스를 줄이는 치료를 더하거나 혈당강하약제와의 관련성을 통해 환자의 특징에 따라 좀더 적합한 약제를 투여할 수 있도록 하는 연구를 할 계획이다.

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