DPP(dipeptidyl peptidase)-4 억제제와 같은 인크레틴에 기반한 당뇨치료제의 사용이 급속하게 늘고 있다. 의약품 정보 업체인 유비스트에 따르면, 지난해 DPP-4 억제제 시장 규모는 1500억원으로 전년대비 20% 상승했다. 배경은 기존의 약제들에 비해 좀 더 당뇨병의 병태생리에 기초하고 있기 때문이다.

전문가들은 DPP-4 억제제가 베타세포 보호 및 기능 개선 효과, 당신생의 억제, FPG 감소 등을 제공한다는 점을 처방 상승의 원동력으로 꼽고 있다. 뿐만 아니라 저혈당 발생이 현저히 낮고 아직 확실하게 입증되지는 않았지만 심혈관사건 예방 효과도 있을 것으로 기대하고 있어 잠재력도 충분하다.

지금까지 출시된 DPP-4 억제제는 모두 6성분이다. 계열은 같지만 구조는 다르다. 시타글립틴은 β-phenethylamines 계열, 빌다글립틴과 삭사글립틴은 cyanopyrrolidines 계열, 알로글립틴은 aminopiperidine 계열, 리나글립틴은 xanthine 계열이다. 여기에 국내 제약사가 개발한 제미글립틴도 있다.

효소 선택성도 같은듯 다르다. 지금까지 나온 제품들의 DPP-4 IC50(50%를 억제하기 위해 필요한 농도)는 1~10 nM로, 모두 적은 농도로 강력한 DPP-4 억제 효과를 나타낸다. 다만 DPP-4와 관련된 DASH(DPP-4 효능과 구조의 유사성을 가진 효소들)라고 불리는 그룹에는 DPP-4/6/8/9와 FAP, PEP 등의 DPP-4 유전자 가족과 QPP/DPP-2, APP, prolidase와 같은 praline specific peptidase 등이 포함돼 있는데, 이런 효소의 선택성은 차이가 있다<37p 비교 표 참고>. 이들은 염증이나 상처 또는 종양이 있는 경우에는 이 효소들이 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 따라서, DPP-4 억제제는 본래 효소 이외에 구조나 기능 유사성이 있는 DASH 효소를 억제하지 않아야 안전성이 확보된다.

대사의 경우 시타글립틴과 알로글립틴은 대사되지 않은 채 투여 약물의 80%와 60~71%가 신장으로 배설되는 반면, 빌다글립틴은 가수분해된 후 신장으로 배설된다. 삭사글립틴은 CYP3A4로 대사된 후 투여 약물과 그 활성 대사체가 신장으로 배설되고, 리나글립틴은 다른 약물과 다르게 대사되지 않은 채, 담즙으로 배설된다. 제미글립틴도 신장으로 배설된다.

시타글립틴의 경우 신기능이 정상인 경우와 크레아티닌 청소율이 50mL/min 이상의 경증 신장애에서는 1일 1회 100mg이 권장 용량인 반면, 크레아티닌 청소율이 30~50mL/min인 중등도 신장애의 경우 50mg, 그 이하 중증 신장애나 말기 신부전에서는 25mg을 투여해야 한다. 빌다글립틴은 경증 신장애인 경우 50mg 1일 2회가 권장 용량이며, 중등도 이상의 신장애에서는 사용이 권고되지 않고, 삭사글립틴의 경우 모든 단계의 신장애 환자에서 2.5mg 1회가 권장 용량이다.

이러한 약제들의 용량 조절을 위해 사용 이전과 투여 중에도 신장 기능 모니터링을 실시해야 하며, 결과에 따라 적절한 용량 조절이 필요하다. 담즙으로 배설되는 리나글립틴은 신장애 환자에서도 용량 조절이 필요없다. 제미글립틴도 용량조절이 필요없다.

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*시타글립틴
- 적응증 가장 많고 안전성 근거도 탄탄

시타글립틴은 국내에 가장 먼저 선보인 약제로 다양한 연구를 통해 근거를 차곡차곡 쌓아가고 있다. 때문에 적응증도 가장 많다. 시타글립틴, 피오글리타존, 로시글리타존 등을 사용한 23개 연구를 메타분석한 결과에 따르면, 세가지 약제의 A1C 감소효과는 동등하다(Diabetes Obes Metab 2009;11:1009). 또 메트포르민으로 혈당조절이 충분치 않은 환자를 대상으로 시타글립틴과 설포닐우레아의 병용투여 효과도 입증했다(Diabetes Obes Metab 2007;9:194). 일본인을 대상으로 시타글립틴 50mg과 보글리보스 0.2g(1일 3회)을 12주간 사용한 연구에서는 A1C, FPG 모두 시타글립틴군에서 우수했다(Diabetes Obes Metab 2010;12:613).

한국인을 대상으로 한 연구도 있다. 대표적인 연구가 340명의 환자를 대상으로 실시한 대규모 임상이다. 이 연구는 기존의 경구용 혈당강하제에 시타글립틴 100mg을 1일 1회 추가 투여했고, 글리메피라이드와 메트포르민 투여 중인 환자는 시타글립틴과 메트포르민 투여로 변경하는 방식으로 진행했다. 연구 결과 시타글립틴 1일 100mg 투여로 평균 A1C의 유의한 감소가 나타났다(0.99±0.85%, p＜0.01). 시타글립틴과 메트포르민 병용 투여군의 A1C, 식후 2시간 혈당과 FPG는 각각 0.72±0.76%, 47±65mg/dL, 15±44mg/dL씩 감소됐다.

메트포르민+시타글립틴으로 대체 투여한 군은 A1C, 식후 2시간 혈당이 각각 0.06±0.73%(p=0.53), 10±57mg/dL (p=0.25)의 변화율을 보여 기준시점 대비 유의한 차이를 보이지 않았지만 FPG은 14±29mg/dL의 변화율을 보여 통계적인 차이를 보였다(p＜0.01). 그 외 공복시 C-peptide 수치가 기준시점에 비해 시타글립틴 추가 투여로 현저히 증가된 것으로 나타났다(Diabetes Metab. 2011:35;411-417).

일찌감치 나온 약물인 만큼 안전성 데이터도 마련돼 있다. 19개의 임상 메타분석에 따르면, 대조군(타약물) 대비 시타글립틴 투여군의 전반적 부작용 발현빈도는 유사하다. 피부와 피하조직 이상반응을 제외한 혈관부종, 간효소 수치, 악성 종양, 심장 이상반응, 골절, 감염 등은 서로 같았다. 최근 이슈가 되고 있는 췌장염 역시 동일했다. 이중 주요 심장 이상반응(MACE)은 시타글립틴 0.6%, 대조군 0.9% 수준이다(BMC Endocr Disord 2010;10:7). 심혈관 위험성의 경우 현재 진행중인 TECOS 임상연구 결과가 나와야 명확해질 전망이다.


*빌다글립틴
- 메트포르민이나 설포닐우레아와 병용시 혈당강하 효과

빌다글립틴도 시타글립틴과 마찬가지로 방대한 연구를 보유하고 있다.
메트포르민을 투여 중인 환자를 대상으로 한 24주 임상결과, 메트포르민 단독투여군에 비해 빌다글립틴 50mg(BID) 병용투여군에서 1.1%의 추가적인 A1C 감소 효과가 나타났다(Diabetes Care 2007;30:890-5).

이와 유사하게 메트포르민과 빌다글립틴을 각각 단독으로 투여한 환자와 처음부터 병용해 투여한 환자를 비교한 24주 연구에서 A1C 감소 효과는 단독투여군에 비해 병용투여군에서 유의하게 높게 나타났으며 FPG의 감소 효과도 비슷한 양상을 보였다(Diabetes Obes Metab 2009;11:506-15).

설포닐우레아 계열 약제와도 잘 맞는다. 글리메피라이드6mg을 투여 중인 환자를 대상으로 빌다글립틴 50mg(QD) 또는 빌다글립틴 50mg(BID) 또는 위약을 추가로 투여한 결과, 빌다글립틴 50mg(QD) 병용투여군과 빌다글립틴50mg(BID) 병용투여군 각각 0.6%와 0.7%의 A1C 감소 효과를 보였다(Diabetes Obes Metab 2007;10:1047-56).
그 외 피오글리타존과 비교한 유효성 연구, TZD, 설포닐우레아 약제대비 혈당 변동성 및 산화스트레스를 비교한 연구, 이미 확보된 코호트를 이용해 혈중 인크레틴 레벨을 측정한 다양한 데이터를 확보했다.

경쟁약인 시타글립틴과 비교한 연구도 있다. 두 약제간 혈당 변동 폭(MAGE)에 미치는 영향을 비교하기 위해 메트포르민 투여로 혈당이 잘 조절되지 않는 제2형당뇨병 환자를 대상으로 빌다글립틴 50mg(BID) 병용투여군 또는 시타글립틴 100mg(QD) 병용투여군으로 무작위 배정한 결과 3개월 후 빌다글립틴 병용투여군은 기저치 70±22mg/dL에서 34±7mg/dL으로(p＜0.01) 유의한 차이를 나타낸 것에 비해 시타글립틴 병용투여군에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다(J Diabetes Complications 2010;24:79-83).

75세 이상의 고령 환자를 대상으로 메트포르민과 빌다글립틴을 병용투여해 효능과 안전성을 관찰한 연구에서 A1C 감소 효과는 1.1%로 유의하게 나타났으며 유의한 체중 변화와 저혈당 증상은 관찰되지 않았다(Diabetes Obes Metab 2011;13:55-64). 중등증-중증 신부전이 있는 제2형당뇨병 환자에서 빌다글립틴 50mg(QD)을 투여한 결과 중등증 신부전 환자에서 위약군 대비 0.53%, 중증 신부전 환자에서 0.56%의 유의한 A1C 추가 감소 효과를 보였다.

빌다글립틴은 국내의 제2형당뇨병 환자에서도 효능을 입증했는데, 혈당강하제를 처음 복용하는 환자, 메트포르민 단독투여 중인 환자, 메트포르민과 설포닐우레아를 병용투여 중인 환자, 메트포르민과 글리나이드를 병용투여 중인 환자를 대상으로 각각 빌다글립틴을 추가 또는 교체해 투여해 본 결과, 초기 3개월간 각 군의 A1C 감소 속도는 다르게 나타났지만 모든 군에서 A1C와 FPG의 감소 효과가 유지되는 양상을 보였다(Diabetes Metab J 2013;37:72-80).


*제미글립틴
- 국내 개발…단독·병용요법 A1C 유의하게 감소

국내에서 개발된 제미글립틴은 한국과 인도에서 진행한 단독 및 병용 임상을 통해 효과를 입증했다. 단독요법은 3개월간 치료를 받지 않은 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 혹은 위약을 투여했고, 병용요법 임상은 메트포르민을 단독으로 투여 중이던 환자에게 제미글립틴 50mg 혹은 시타글립틴 100mg을 투여한 것이다.

그 결과, 단독요법에서 제미글립틴은 위약 대비 A1C가 유의하게 감소했고 이후 52주째에도 유효했다. 병용요법 임상에서도 제미글립틴이 A1C를 유의하게 감소시켰으며, 투여 24주째 시타글립틴 투여군을 제미글립틴으로 약제를 전환해 52주까지 투여했을 때도 지속적인 A1C 감소 효과가 관찰됐다. 6주째에 혈당 강하 효과를 비교했을 때 시타글립틴에 비해 제미글립틴이 A1C와 FPG에서 우수한 감소 효과를 나타냈고, 24주째 A1C 7% 혹은 6.5% 미만의 목표 혈당률 역시 제미글립틴이 시타글립틴에 비해 높은 경향을 나타냈다.

혈당 감소 이외의 다양한 효과도 있다. 고지방 식이 이후 streptozotocin을 처치한 제2형당뇨병 쥐에게 제미글립틴을 투여한 결과 췌장의 베타세포가 증가하는 것이 확인됐는데 임상연구에서도 HOMA-β 값을 비교했을 때 24주째에 제미글립틴과 시타글립틴 모두에서 기저치 대비 HOMA-β 값이 유의하게 증가했으며, 증가폭은 제미글립틴군에서 좀 더 큰 경향을 나타냈다. 또한 24주째 공복 총콜레스테롤과 공복 중성지방(TG), LDL-C 수치도 제미글립틴에서 시타글립틴에 비해 더 감소하는 것으로 나타났다.

계명의대 김미경 교수는 제미글립틴은 빠르고 지속적인 DPP-4 억제제로 혈당 강하 효과가 신속하게 나타나고 목표 혈당 도달률이 높으며 베타세포의 기능이나 지질 개선의 효과도 있다고 소개한 바 있다.


*삭사글립틴
- 메트포르민 병용시 강력한 혈당강하 효과

삭사글립틴은 메트포르민과 병용시 강력한 혈당강하 효과를 보이는 약물이다. 총 1309명의 대상 환자를 삭사글립틴 5mg+메트포르민군(A), 삭사글립틴 10mg+메트포르민군(B), 삭사글립틴 10mg+위약 투여군(C), 메트포르민+위약군(D) 등 총 네 군으로 나눠 비교한 결과 24주 시점에서의 A1C의 변화는 A, B군 모두 기저치 대비 약 -2.5%로 나타났다. 삭사글립틴과 메트포르민 단독군은 각각 -1.69%와 -1.99%였다.

A1C 7.0% 미만 도달률은 A군에서 60.3%, B군에서 59.7%로 보고돼 C군(32.2%) 및 D군(41.1%)과 유의한 차이를 나타냈다. 24주 시점에서 A1C 6.5% 이하 도달률은 A군에서 45.3%로 다른 세 군에 비해 가장 우수한 효과를 나타냈고, B군에서 40.6%로 보고돼 C군(20.3%) 및 D군(29.0%)과 유의한 차이를 나타냈다. 또한 기저 시점 대비 FPG의 변화는 A군에서 -59.8mg/dL, B군에서 -62.2mg/dL로 보고돼 C군(-30.9mg/dL) 및 D군(-47.3mg/dL)과 유의한 차이를 나타냈다.

기저시점 대비 24주 시점의 보정된 PPG의 AUC 변화는 A군(-21,080 mg·min/dL)과 B군(-21,336 mg·min/dL)에서 우수한 감소 효과를 나타냈으며 C군(-16,054 mg·min/dL) 및 D군(-15,005 mg·min/dL)과 유의한 차이를 나타냈다. 이처럼 삭사글립틴은 다양한 방식의 모집단을 통해 효과를 입증한 유일한 약물이다.

최근 제17차 세계 심장질환 총회에서는 삭사글립틴이 심혈관질환 위험도가 높은 제2형당뇨병 성인 환자에게 효과적이라는 연구도 나왔다. 연구 24주 시점에 온글라이자5mg 투약군의 경우 A1C 7% 미만을 달성하는 환자 비율이 15.7~21.8%였다. FPG 감소 수치는 -14.2~-16.0mg/dL, PPG 감소 수치는 -36.1~-47.0mg/dL로 나타났다. 아울러 온글라이자 5mg 투약 환자에게서 저혈당이 보고된 비율은 6.7~11.2%인 반면, 위약군에서는 6.2~7.2%로 나타났다.

이번 결과는 심혈관질환 위험 요소나 병력 면에서 위험 정도가 다양한 제2형당뇨병 환자 1681명을 대상으로 24주간 실시된 5개의 3상 임상시험의 집단 사후 평가를 통해 나온 것이다. 연구에서는 안전성 뿐만 아니라 혈당 조절 결과의 주요 항목으로 평가되는 3가지 수치인 A1C, FPG, PPG를 측정했다는 점이 특징이다.

성균관의대 이문규 교수(삼성서울병원)는 “당뇨병 환자의 주된 사망원인인 심혈관질환에 집중한 연구라서 더욱 의미가 크다”고 말했다.


*리나글립틴
- 신기능 따른 용량조절 필요 없어

리나글립틴은 기존의 다른 DPP-4 억제제와 유사한 혈당강하 효과를 보인다. 다만 차이점이라면 신기능에 따른 용량조절이 필요없다는 점에서 처방이 자유롭다.

메트포르민 단독요법으로 혈당 조절에 실패한 환자를 대상으로 위약 병용투여군, 리나글립틴 2.5mg 1일 2회 병용투여군, 리나글립틴 5mg 1일 1회 병용투여군의 3개 군으로 나눠 혈당강하 효과를 비교한 결과, 용량에 상관없이 위약군에 비해 리나글립틴 투여군에서 혈당강하 효과가 높게 나타났고 이상반응과 저혈당의 발생률에 차이는 없었다(Curr Med Res Opin 2012;28:1465-74).

초기 병용요법에 대한 임상연구로 메트포르민과 리나글립틴을 단독으로 투여한 환자와 처음부터 복합제를 투여한 환자를 비교한 결과, 6개월 후 혈당강하 효과는 리나글립틴 투여군에 비해 메트포르민 투여군에서 높게 나타났고 복합제 투여군에서 약 0.5-0.6% 정도 더 높은 A1C 감소 효과를 나타냈다.

1.5년간 추적 관찰한 연구에서도 A1C 감소 효과는 유지되는 양상을 보였고 저혈당 발생빈도 및 체중증가의 유의한 차이가 없었다(Diabetes Obes Metab 2012;14:565-74). 메트포르민을 투여 중인 환자를 대상으로 리나글립틴 5mg 1일 1회 병용투여군과 글리메피라이드 1~4mg 1일 1회 병용투여 임상에서도 서로 대등한 혈당강하 효과가 있는 것으로 나타났다.

A1C 7% 미만 도달률은 글리메피라이드 병용투여군과 리나글립틴 병용투여군에서 큰 차이가 없이 효과적으로 혈당을 조절하는 양상을 보였다. 리나글립틴 병용투여군은 글리메피라이드 병용투여군에 비해 약 2.7kg의 체중감소와 5배 가량 낮은 저혈당 발생빈도를 보였으며 중증 저혈당의 발생빈도 역시 현저히 낮은 것으로 나타났다
재미있는 것은 심혈관사건에 대한 상대적 위험도가 나왔다는 점이다. 분석 결과 리나글립틴 투여군에서 비치명적 뇌졸중이 글리메피라이드 투여군에 비해 유의하게 적게 발생했고, 심혈관사건의 상대적 위험도가 54% 낮은 것으로 나타났다(Lancet 2012;380:475-83).

중증 신장애 환자를 대상으로 12주째에 A1C 변화를 관찰한 결과, 리나글립틴 투여군은 위약군 대비 약 0.8%의 혈당강하 효과를 보였으며 1년 후에도 비슷하게 지속됐다. 아울러 리나글립틴은 아시아인에 특화된 약제라고도 할 수 있다. 리나글립틴의 단독요법, 병용요법, 3제요법, 인슐린 병용요법에 관한 연구를 토대로 아시아인 하위분석에서의 혈당강하 효과를 비교했을 때 평균 A1C 감소는 약 0.5-0.7%, 아시아인에서는 약 0.9%로 나타나 아시아인에서의 혈당강하 효과가 더 크게 나타났다.

한편 리나글립틴은 심혈관계 안전성 입증을 위한 대규모 제3상 임상인 CAROLINA 연구를 통해 심혈관 안전성을 입증할 예정이다.