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재발성질염과 위축성질염의 치료
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[0호] 승인 2013.05.16  17:48:36
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질 프로바이오틱스와 저용량 에스트리올의 효과

CDC 가이드라인에 따른 질염의 치료
외래에서 흔히 접하게 되는 3대 질염(vaginitis)은 세균질증(bacterial vaginosis), 편모충질염(trichomonas vaginitis), 질칸디다증(vaginal candidiasis)으로, 이들의 치료는 기본적으로 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 가이드라인이 정하는 바에 따른다.

세균질증의 경우 메트로니다졸(metronidazole) 500 mg 1일 2회 경구요법을 7일간 시행하고, 메트로니다졸 겔(gel)과 클린다마이신 크림(clindamycin cream)을 사용해서 치료하기도 한다. 편모충질염의 경우에도 세균질증의 경우와 마찬가지로 메트로니다졸 500 mg 1일 2회 경구요법을 7일간 사용하는 것이 널리 통용되는 치료법이지만 최신 CDC 가이드라인에서는 메트로니다졸 2 g 단일용량(single dose)을 표준치료로 권고하고 있다.

질칸디다증의 경우에는 azole계 크림이나 좌약(suppository) 등을 주로 사용하고, 플루코나졸(fluconazole)을 경구로 투여할 경우에는 150 mg 단일 용량으로 1회 3정을 투여하는 것이 표준치료법이다.


메트로니다졸을 이용한 재발성질염의 치료
질염은 상기의 방법들을 통해 치료가 잘 되지만 재발 또한 잘 되는 문제가 있는데, 세균질증의 경우 메트로니다졸을 사용한 표준치료 완료 후 1년간 추적관찰을 해보면 결국 절반에서 재발하는 것이 관찰된다.
재발성 세균질증에 대한 0.75% 메트로니다졸 겔의 예방 효과를 알아보기 위해 세균질증이 자주 재발하는 환자들을 대상으로 메트로니다졸 겔과 위약을 16주간 사용한 후 12주 정도 비교 관찰했다(Sobel, et al. Am J Obstet Gynecol 2006;194:1283).

연구 결과, 메트로니다졸 겔을 사용한 경우 위약군에 비해 재발률이 낮았으나 치료를 완료한 후 재발하는 경우가 있어 세균질증의 재발을 100% 방지할 수 있는 것은 아니었으며, 2차적인 질칸디다증의 재발은 메트로니다졸 겔을 사용한 군에서 위약군보다 오히려 높은 것으로 나타나 메트로니다졸 겔을 지속적으로 사용하는 것의 유용성에 대한 논란이 있다.


질 생태계와 프로바이오틱스

세균질증이 재발을 하는 이유에 대해 세균질증은 염증성 질환이 아니라 생태학적 장애(ecological disorder)이기 때문에 lactobacilli가 사라지고 치료에 내성을 지니는 세균의 균막(biofilm)이 형성되면서 이것이 계속적으로 재발을 일으키는 것이라는 의견이 제기됐다.

건강한 질 생태계(vaginal ecosystem)를 유지하기 위해서는 lactobacilli가 존재해야 한다. Lactobacilli가 생산하는 H2O2에 의해 유해 세균이 사멸되고, 에스트로겐(estrogen)에 의해 질 상피세포가 계속해서 생성되면서 글리코겐(glycogen)이 형성되며, 이로부터 생성되는 젖당(lactose)이 lactobacilli에 의해 젖산염(lactate)으로 전환된 후 이것이 산성화(acidification) 되면서 pH가 낮아져 질 생태계가 유지될 수 있는데< 그림1>, 이 과정에 문제가 생기면 재발성질염이 발생한다.


따라서 질염의 치료를 위해 항생제를 사용할 것이 아니라 질 생태계를 활성화시키고 유지시킬 수 있도록 프로바이오틱스(probiotics)를 사용하자는 주장이 가능해진다.


지노프로®정 개요

지노프로® 질정은 임상에서 흔히 사용되는 약제로, 1정당 lactobacillus acidophilus 50 mg, 에스트리올(estriol) 0.03 mg 및 젖당 600 mg을 포함해 질 생태계의 유지에 필요한 3가지 요소가 모두 들어있는 약제이다.

Lactobacilli를 포함하고 있기 때문에 lactobacilli가 사라진 상태에서 lactobacilli를 직접적으로 공급해 줄 수 있고, 이로부터 생성되는 H2O2에 의한 살균 효과를 기대할 수 있다. 또 에스트로겐이 부족한 상태에서 상피세포에서 나오는 글리코겐이 조금 부족하더라도 젖당 자체가 약제에 들어있기 때문에 이를 젖산염으로 전환해 pH를 감소시키는 효과를 나타낼 수 있으며, 에스트라디올이 부족한 상태에서 이를 공급해 질 상피세포의 증식 효과를 기대할 수 있다.

지노프로
® 질정의 작용 기전을 살펴보면 첫째, lactobacilli가 pH를 감소시키는 한편 H2O2를 생성해 살균 효과를 나타내고, 질 상피세포에 부착(adherence)해서 계속해서 증식할 수 있는 기전을 가지고 있다.

또 에스트리올(estriol)을 공급함으로써 질 상피세포를 증식(proliferation)시키고 성숙(maturation)시키는 기전을 통해 건강한 질 생태계를 유지할 수 있게 한다.


지노프로® 질정에 대한 연구

In vitro 시험 결과 지노프로® 질정 투여 후 12시간 정도가 경과했을 때 pH가 감소하는 것을 확인했으며, H2O2의 생성은 약제 투여 후 4시간 정도가 경과했을 때부터 확인할 수 있었다. 또 Staphylococcus aureus나 Escherichia coli, Candida albicans와 같은 병원균들을 감소시키는 역할을 하는 것이 입증됐다.

지노프로
® 질정이 인체에 나타내는 효과를 알아보기 위해 실험군에는 12일간 지노프로® 질정을 사용하고 대조군에는 메트로니다졸 질 좌약(vaginal suppository)을 6일간 사용해 비교한 무작위 연구 결과 세균질증을 억제하는 데 있어 실험군과 대조군 간 큰 차이는 없는 것으로 나타났다(Donders, et al. Gynecol Obstet Invest 2010;70:264). 또 다른 연구에서는 1차 치료가 아니라 2차 치료로서 클린다마이신 크림을 사용한 후 지노프로® 질정을 사용하면서 유지가 되는지를 조사했는데, 지노프로® 질정을 사용한 군이 위약군에 비해 재발률을 조금 더 낮춘 것으로 나타났다(Larsson, et al. BMC Women’s Health 2008;8:3).

세균질증, 칸디다증, 트리코모나스증, 질대하 등을 포함하는 질 감염을 호소하는 360명의 여성 환자들을 대상으로 질 감염에 대한 치료를 시행한 후 무작위로 두 군으로 나눠 한 군에는 2-7일간 lactobacilli와 저용량의 estriol을 사용하고(n=240), 다른 한 군에는 위약을 사용해(n=120) 질 내 정상균총(normal flora)이 회복되는 효과를 비교한 결과 위약군에 비해 실험군에서 정상균총지수(normal flora index)가 유의하게 더 증가한 것을 확인했고, 질 감염의 재발률은 위약군보다 낮은 것을 확인했다.

Lactobacilli를 이용한 프로바이오틱스에 대한 25개 연구를 모아 체계적 문헌 고찰(systematic review)을 한 결과에 의하면 lactobacilli를 이용한 프로바이오틱스는 세균질증의 예방, 회복 및 치료에는 확실히 이득이 있는 것으로 나타났으며, 칸디다증에 대해서도 이득이 있다는 일부 연구 결과가 있다.

따라서 lactobacilli를 이용한 프로바이오틱스는 트리코모나스증에 대한 1차 치료로는 사용하기 어렵지만 다른 질 감염에 대해서는 1차 치료로 사용하거나 2차 치료 이후 유지요법으로 사용하는 것이 가능하다.


위축성질염 개요

위축성질염(atrophic vaginitis)은 폐경기 이후의 여성에서 중요한 질환 중의 하나이다.

치료에는 경구용제 등 다른 약제들을 사용할 수 있지만 지노프로
® 질정에는 에스트리올이 포함돼 있기 때문에 이것을 이용해서 질 상피(epithelium)의 증식이나 성숙을 유도하고, 그로부터 글리코겐 형성을 증가시킴으로써 젖산염을 생성해 pH를 낮춰 질 생태계를 강화시키는 역할을 할 것으로 기대할 수 있다.

위축성질염의 발병기전으로 생각되는 것은 에스트로겐 생산의 감소로 질 상피세포가 얇아져 글리코겐 생성이 감소하고 pH가 높아지면서 세균의 이상증식(overgrowth)이 발생하고 lactobacilli는 감소하게 되는 것이다. 이런 현상으로 인해 폐경이 되면 특별한 병원균 없이도 위축성질염이 발생하게 된다.


위축성질염의 치료에 대한 임상연구 소개

2013년에 Climacteric에 발표된 위축성질염의 치료를 위한 임상연구에서는 처음 12일간의 조절 단계(controlled phase)에서 지노프로® 질정을 사용한 군과 위약군을 비교하고, 다음 단계인 개방 단계(open phase)에서는 지노프로ⓡ 질정을 사용하지 않았던 군도 지노프로® 질정을 사용한 군과 같이 12일간 약제를 사용하게 한 후 두 군 모두에 대해 주 당 2일간만 유지요법을 써서 14주까지 비교 관찰했다(Jaisamrarn, et al. Climacteric 2013;16:1)<그림 2>.

최초로 132명의 대상을 선별했으나 최종적으로는 지노프로
® 사용군에 44명, 위약군에 43명이 포함됐고, 1차 평가변수는 면봉채취법(vagianal swab)을 통해 질에서 채취한 상피세포를 염색해 관찰한 결과를 토대로 한 질상피 성숙지수(vaginal maturation index, VMI)로, 질 내 환경이 얼마나 개선됐는지를 봤다.

조절 단계에서는 6일째와 12일째에 추적관찰을 했는데, 6일째에는 양군 간 큰 차이가 없었지만 12일째에는 위약군에 비해 지노프로
® 사용군에서 VMI의 유의한 변화를 보였다(Jaisamrarn, et al. Climacteric 2013;16:1). 증상 별 개선 효과를 보면 질 건조감(vaginal dryness)이 6일째와 12일째 연속해서 유의하게 감소했다.

성교통(dyspareunia)도 수치상 감소를 보였지만 성교를 하는 사람의 수가 적었기 때문에 통계적 유의성은 없었다. 그 밖에 분비물(discharge)이나 가려움(pruritus), 동통(soreness)에 대해서는 유의한 차이를 보이지 못했다<그림 3>.

총 증상 점수(total symptom score)에서는 12일째에 유의한 차이를 보였고, 질 내 균 총(vaginal flora)이 정상화 되는 정도와 질 내 pH의 감소도 12일째부터 유의한 차이를 보여 지노프로ⓡ 질정을 사용하기 시작해 12일 정도 경과하는 시점부터 유의한 효과가 나타난다고 할 수 있다.

다음으로 개방 단계에서 위약군에도 지노프로
® 질정을 1주일에 두 번씩 투여하면서 결과를 비교했는데, 처음 12일간 약제를 투여했을 때의 VMI가 4주와 14주까지 1주일에 2번만 투여해도 계속해서 유지되는 것을 볼 수 있어 처음 12일간 연속 투여하고, 그 후에는 유지요법으로 1주일에 2번만 계속해서 사용하면 환자가 매일 약제를 삽입해야 하는 부담 없이 효과가 유지된다고 할 수 있다.

질 내 pH도 역시 처음 12일간 약제 투여 후 감소한 것이 이후 1주일에 2번만 약제를 사용해도 지속적으로 유지되는 것을 확인할 수 있었다.

Lactobacilli grading은 수치가 높을수록 정상균총이 많다는 것을 의미하는데, 12일째와 이후 4주, 14주 유지요법에서 1주일에 2번만 사용해도 유지가 되거나 수치가 증가하는 것을 확인했다.

질 도말 표본(vaginal smear)을 비교했을 때 처음에는 세포 수도 적고 lactobacilli도 거의 보이지 않았지만, 14주째에 다시 확인한 결과 세포 수가 크게 증가해 있었고 lactobacilli도 많이 보여 질 생태계에 대한 개선 효과가 있다는 것을 확인했고<그림 4>, 이것이 증상 개선과 다른 여러 가지 효과로 나타나고 있을 것이라고 생각된다.

마지막으로 의사와 환자가 평가한 전반적 유효성(global efficacy)과 내약성(tolerability)은 모두 12일째부터 유의하게 높은 수준을 유지했다. 결론적으로 지노프로
® 질정은 12일간 사용 시 위약 대비 유의하게 VMI를 향상시켰으며, 1주일에 2번만 사용하는 유지요법을 시행해도 재발 없이 계속해서 효과를 유지할 수 있다.

요약
지노프로® 질정은 질 감염을 1차적으로 치료한 후 정상균총을 유지하는 효과와 질 감염의 재발을 막아주는 입증된 효과를 가지고 있으며, 폐경기 여성에게 빈발하는 위축성질염의 치료에도 효과가 있을 것으로 기대된다. 특히 폐경 후 위축성위염이 있으면서 전신적 호르몬 치료에 거부감을 나타내는 환자와 계속해서 질 감염이 동반되는 환자에서는 1차 선택 치료로 사용할 수 있다.
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