스타틴의 과거·현재·미래
스타틴의 과거·현재·미래
  • 박선재 기자
  • 승인 2013.03.08 16:42
  • 댓글 0
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첫 연구 메바스타틴은 중단…미 FDA, 로바스타틴 세계 최초로 승인



일본 토호쿠대학 농화학과를 1957년에 졸업해 일본 굴지의 기업인 산쿄에 입사한 엔도 아키라 박사가 요즘 최고의 약물로 인정받는 ‘스타틴의 아버지’다. 엔도는 미국 알버트 아인슈타인 의과대학에 초정 연구원으로 유학을 가게 됐다. 엔도가 스타틴과 인연을 맺게 된 사연에는 하늘의 뜻도 살짝 관여한 듯하다.

당시 미국은 콜레스테롤로 인한 심혈관질환이 사회적 문제로 대두되고 있었고 HMG-CoA 환원효소가 콜레스테롤의 전 단계인 메발론산을 만들어 낸다는 연구결과도 발표된 시기였다. 여기에 엔도의 지도교수가 그 분야의 전문가였으니 엔도는 스타틴을 개발할 수밖에 없는 인물이었는지도 모른다.

이후 엔도는 6000여 종의 곰팡이를 탐색해 HMG-CoA 환원효소를 억제해 콜레스테롤의 합성을 저해하는 물질을 찾아내는데 성공한다. 이 물질이 바로 메바스타틴(mevastatin)이다.

엔도는 닭과 쥐를 통한 동물시험을 거쳐 메바스타틴은 LDL을 선택시킨다는 것을 발견하고 1977년에 고콜레스테롤혈증을 앓는 18세 소녀에게 첫 투약을 하는데 성공했다. 그런데 1980년 샨쿄는 메바스타틴의 개발 중단을 선언한다. 높은 약물농도로 세포 변화가 있었는데 산쿄가 이를 종양 발견이라고 잘못 판단해 개발을 중단한 것으로 알려졌다.

엔도 박사와 더불어 미국의 MSD도 메바스타틴을 공동연구하고 있었다. MSD는 메바스타틴 분자구조에서 기가 치환된 로바스타틴(lovastatin)을 아스퍼질러스에서 분리하는데 성공했고, 1987년 미국식품의약국(FDA)이 인가를 내주면서 세계 최초의 스타틴이 탄생하게 됐다.

장밋빛 예견과 달리 초창기 스타틴은 그리 각광받지 못했다. 콜레스테롤을 감소시켰을 때 관상동맥질환이 감소한다는 증거를 찾아내지 못했고 암 발생 등의 부작용이라는 암초를 만났기 때문이다.

오랫동안 고전하던 스타틴의 빛이 돼 준 것은 심장질환 환자에서 관상동맥질환에 의한 사망률은 물론 총 사망률도 감소시킨다는 것을 보여준 1994년 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) 연구였다. 이처럼 스토리가 있는 스타틴의 어제와 오늘 그리고 내일에 대해 알아보고 스타인의 효과에 대해서도 짚어봤다.



에비던스, 베이스로 말하다
- 스타틴연구, JUPITER에서 MIRACL까지


스타틴에 대한 연구는 관상동맥질환의 발생을 예방하고 사망률을 개선시키는 효과가 있는 일차예방 연구(primary prevention trial)와 이미 관상동맥질환이 발생한 환자에서 심장질환의 재발 예방, 관상동맥질환에 의한 사망률이나 총 사망률 감소 효과를 알아본 이차예방 연구(secondary prevention trial)가 있다. 또 뇌혈관질환, 당뇨병, 만성신질환, 가족성 콜레스테롤혈증 등 스타틴의 다양한 효과에 대한 연구들이 있다. 이중 일차예방과 이차예방 연구에 대해 집중적으로 알아봤다.

일차 예방 연구 - JUPITER, MEGA, WOSCOPS
일차예방 연구로 널리 알려진 것은 JUPITER 연구다. 이 연구는 LDL-C가 낮거나 정상이면서도 hs CRP가 높은 환자들에 있어서 임상적인 사건 발생이나 사망률에 대한 로수바스타틴의 효과를 보고한 첫 대규모 연구라는 점에서 의미가 있다.

로수바스타틴 20 mg 투여군과 위약군을 비교해 5년간 추적 관찰할 예정으로 연구를 시작했는데 1.9년 만에 양 군간에 유의한 차이가 확인되면서 연구가 조기 종결된 것으로도 유명하다. 주요 심혈관질환의 첫 발생 시점을 살펴본 일차 변수의 평가 결과 로수바스타틴 20 mg 투여군은 위약군에 비해 44%의 위험 감소 효과를 보였다.

또 심근경색 발생 54% 감소, 뇌졸중 48% 감소, 혈관재형성이나 불안정형 협심증 발생도 47% 낮추는 효과를 보였다. 이외에 전체 사망률도 위약군에 비해 20% 감소를 보였고, 지질대사도 LDL-C 50% 감소, HDL-C 4% 증가, 중성지방은 17% 감소하는 효과를 보였다.

MEGA Study는 아시아인을 대상으로 진행된 유일한 연구다. 1994~1999년 동안 40~70세 남성과 80세 미만의 여성 중에서 총 콜레스테롤 수치가 240~270 mg/dL인 일본 사람을 대상으로 했다. 그 결과 프라바스타틴 투여군은 대조군에 비해 총 콜레스테롤을 11.5% 감소, LDL-C 18% 감소, HDL-C 5.2% 상승 등 위약군에 비해 우수한 지질 개선 효과를 보였다.

이외에도 심혈관계 질환이 없는 고콜레스테롤증을 치료해야 한다는 이론적 근거를 제시해준 WOSCOPS 연구와 LDL-C를 목표치까지 감소한 조절효과를 확인한 AFCAPS/TexCAPS 연구 등이 스타틴의 일차예방 효과를 보여준 연구들이다.


이차 예방 연구 -4S, CARE, LIPID
스타틴의 이차예방 연구로는 4S 연구가 대표적이다. 4444명의 협심증이나 심근경색증이 있는 환자를 대상으로 평균 5.4년 추적관찰 했고, 심바스타틴을 사용해 총 콜레스테롤 200 mg/dL 미만을 목표한 연구다. 연구 결과 LDL-C 35% 감소, 총 사망률 30% 감소, 심장질환 재발률 34% 감소, 뇌졸중 30% 감소 등의 효과를 나타냈다.

CARE 연구도 주목할만하다. 이 연구는 4159명의 환자를 5년 동안 추적관찰한 연구인데, 연구시작 당시 혈중 콜레스테롤 평균치는 209 mg/dL, LDL-C 115~174 mg/dL였다. 이 연구는 총 콜레스테롤 농도가 240 mg/dL 이하라 할지라도 LDL-C가 125 mg/dL 이상인 경우에는 적극적인 치료를 해야 한다는 것을 제시한 연구이기도 했다. 스타틴의 이차예방 효과를 보여준 연구는 LIPID, MIRACL, IDEAL, TNT 연구 등이 있다.


스타틴의 진화는 어디까지?
- 심혈관질환, 뇌혈관질환 넘어 심방세동 등에도 효과


심혈관질환 효과
스타틴이 심혈관질환에 효과가 있다는 것은 이미 4S연구와 2만500명의 고위험 환자군을 평가한 Heart Protection Study를 통해서도 널리 알려졌다. 또 4000명 이상의 급성 심근경색이 있는 환자에게 프라바스타틴을 사용한 CARE 연구도 심혈관계 사건 발생을 24% 줄였다고 보고됐다.

1만 명 이상의 관상동맥질환을 가지고 있고 LDL-C 130 mg/dL 미만의 환자를 대상으로 한 TNT 연구도 있다. 이 연구에서 고용량의 스타틴 치료는 저용량 치료에 비해 동맥경화의 진행을 억제했고, 이 효과는 LDL-C가 높은 환자뿐 아니라 정상 LDL-C이면서 동맥경화반이 있는 환자에서도 동일한 효과를 보였다.

현재 심혈관질환이 있는 환자의 이차예방 지침은 스타틴 치료를 되도록 빨리 시작하고 LDL-C 목표를 ≤ 100 mg/dL로 하며 스타틴 용량을 적절히 조절해 LDL-C 수치를 30~40% 감소시키도록 권유하고 있다. 스타틴은 심혈관질환 혹은 말초 동맥경화질환을 가진 환자에 효과가 있고 또 관상동맥중재술을 받을 때도 심근 손상 예방을 할 수 있다는 주장이 나오고 있다.


고혈압
ASCOT-LLA 연구에서 총 콜레스테롤이 6.5 mmol/L 이하인 1만9342명의 고혈압 환자들을 아토르바스타틴 10 mg 혹은 위약군으로 무작위 선별해 5년간 추적관찰했다. 1년 만에 스타틴 치료의 임상적 효과가 유의하게 나타났으며 평균 3.3년의 추적관찰 기간이 지난 후 스타틴 치료군에서 1차 목표가 36%나 유의하게 감소해 연구가 중단됐다.

JUPITER 연구에서 고혈압 환자만을 대상으로 한 소집단 분석에서도 심혈관계 합병증 발생이 통계적으로 유의하게 낮아졌고 이는 추가적인 심혈관계 위험 인자의 동반 유무와 관계없이 hs CRP가 높은 고혈압 환자에서 스타틴 치료가 임상적으로 유의미한 효과가 있다는 것을 의미한다.


뇌졸중
최근 10여년간 진행된 연구 및 메타분석에 따르면, 스타틴으로 혈중 콜레스테롤을 저하시키면 심뇌혈관질환의 일차 및 이차예방 효과가 있다는 것이 밝혀졌다.

또한 허혈성 뇌졸중 특히 비치명적 뇌졸중의 일차 및 이차예방에도 스타틴이 효과가 있다는 결과들이 속속 등장했다. 최근 9개의 스타틴 임상시험을 분석한 결과 관상동맥질환이 있거나 고위험군 환자 1000명을 5년간 스타틴으로 치료하면 약 9건의 뇌졸중을 예방할 수 있는 것으로 나타났다.


당뇨병성 신증·패혈증
심혈관질환 등 주요 질환 이외에도 스타틴은 만병통치약이라 할 수 있을 정도로 적응증이 많은 약이다. 우선 당뇨병성 신증 환자에게 피타바스타틴을 투약했더니 세뇨관 손상이 감소됐다. 이는 콜레스테롤 감소기전과 독립적이며 부분적으로 산화 스트레스 감소와 관련이 있는 것으로 보여진다. 또 스타틴은 류마티스관절염이나 강직성 척추염 등과 같은 만성염증성질환, 패혈증 등에서 효과가 있는 것으로 나타났다.



한·미·일 스타틴‘3國 3色’
- 미국 NCEP-ATP III 기준으로 조금씩 바꿔 사용

현재 이상지질혈증의 치료는 지난 2004년에 발표된 NCEP-ATP Ⅲ가 치료의 바이블 역할을 하고 있다.

미국

이 치료지침에 따라 미국은 생활방식 교정(Therapeutic Lifestyle Change: TLC)이 가장 중요하다고 제시하고 있다. TLC는 LDL-C의 감소 효과뿐 아니라 전반적으로 심혈관질환의 위험을 낮추는 효과를 가진다는 것.

고위험군에서는 LDL-C의 목표치를 100 mg/dL 미만으로 하고 특히 초고위험군에서는 LDL-C 70 mg/dL 미만을 치료의 목표로 삼을 수 있다고 명시하고 있다. 또 LDL-C가 100 mg/dL 이상일 때는 생활방식 교정과 함께 LDL-C 저하 약물을 처방할 수 있다.

중등도 고위험군(위험요인 2개 이상 혹은 관상동맥질환 10년 위험도 10~20%)에서는 LDL-C의 목표치는 130 mg/dL 미만으로 유지하면 된다. 최근엔 100 mg/dL 미만으로도 고려해 볼 수 있다는 연구도 있다.

고위험도 혹은 중등도 고위험군이라도 생활방식과 연관된 위험요인(비만, 저하된 신체활동, 높은 중성지방, 낮은 HDL-C, 대사증후군)을 가진 사람이라면 LDL-C 수치와 관계없이 위험 요인 감소를 위한 생활방식 교정이 필요하다.


한국
우리나라 한국지질동맥경화학회도 미국의 NCEP-ATP Ⅲ의 지침을 따르고 있다. 지질동맥경화학회 일부에서는 치료 기준과 진단 기준의 숫자가 다르기 때문에 우리나라 기준에 맞게 하향조정해야 한다는 목소리가 있었다.

하지만 학회는 치료 기준을 바꿀 국내 근거가 없다는 것과 한국인은 미국에 비해 심장질환 빈도가 현저히 낮아 미국의 치료지침보다 더 적극적인 치료를 하는 기준을 적용하는 것은 적절하지 않다는 결론을 내렸다. 우리나라 치료지침은 대부분 미국의 치료지침과 같지만 초고위험군에서 기존의 LDL-C 100 mg/dL 미만보다 더 낮은 70 mg/dL로 변경했다는 점이 다르다.


일본
일본인은 서구에 비해 관상동맥질환의 유병률은 3~5배 정도 낮지만 죽상경화성 뇌혈관질환의 유병률은 2배 높은 특징이 있다. 지난 1987년 이상지질혈증에 대한 합의가 이뤄졌고 이후 2002년 ‘죽상경화 심혈관질환 치료지침’이 발표됐고 이를 2007년에 개정했다.

일본이 LDL-C 기준을 140 mg/dL로 정한 이유는 140~160 mg/dL에서 다른 위험요인이 없더라도 LDL-C < 140 mg/dL에 비해 1.5~2배 죽상경화증 혈관질환 위험이 높기 때문인 것으로 분석된다. 낮은 HDL-C, 높은 중성지방에 대한 기준은 NCEP-ATP Ⅲ와 유사하다.

이상지질혈증 치료는 주로 약물치료에 의한 치료 결과를 보여 주는 임상시험의 결과를 종합하고 또 이들에 대한 비용대비 효과를 고려해 결정한다. 그러나 한국인을 대상으로 한 대규모 전향적 무작위대조군 임상시험 결과가 없는 상황에서 현실적으로 기존 외국의 주요 지첨서나 전문가들의 의견을 모아 기준을 설정할 수밖에 없다.



“생활습관 개선 고려해 처방하라”
- 김상현 서울의대 교수(보라매병원 순환기내과)

- 스타틴 처방을 고려할 때 해야 할 검사는?
병원에서 TG, LDL, HDL 등을 검사하는데 고위험군은 곧바로 약물치료, 중,저위험군은 생활습관 개선을 한 후 3개월 이후에도 호전되지 않으면 스타틴을 처방한다. 이때 2차성 원인인 콩팥질환이나, 스테로이드, 레티놀산, 베타차단제 등을 복용하고 있는지 꼭 확인해야 한다. 이외에도 갑상선기능 저하증이 있으면 이상지질혈증이 생기니까 잊지 말아야 하고 간기능 검사도 꼭 필요하다. 고위험군에서 약물치료를 할 때 간기능 검사는 3개월마다 모니터링을 1년 동안 하고, CK는 기본수치를 파악한 뒤 환자가 근육통이나 발열 등 약제와 연관된 증상을 호소할 때 체크하면 된다.


- 스타틴 처방 이후 눈여겨봐야할 부작용은?
환자들이 흔하게 호소하는 것이 소화불량이나 무력감 등이다. 이때는 용량을 조절하면 대부분 해결된다. 스타틴을 처방할 때는 최소 1년 정도는 간수치를 체크하는 것이 좋다.


- 최근 이슈인 스타틴이 당뇨병을 생기게 한다는 것에 대한 개인 의견은?
스타틴은 심혈관 개선 효과 등 이차 예방효과가 크다. 따라서 당뇨가 생기는 것이 두려워 스타틴을 처방하지 않는 것은 좋은 선택은 아니라고 본다. 당뇨는 뇌졸중이나 협심증 등보다 훨씬 중증도에서 덜한 질병이라 생각한다. 당뇨가 발생했다는 연구를 살펴보면 당뇨 위험인자가 높은 즉 공복혈당, BMI 수치가 높거나 대상증후군 등이 있는 환자들에게서 발생했다. 물론 일차 예방효과를 위해 고용량의 스타틴을 처방하는 것은 옮지 않다고 생각한다.


- 나이아신 등 스타틴과 병용요법을 할 때 주의해야 할 점은?
페노피이브레이트는 TG가 높고 HDL은 낮은 당뇨환자에게 처방하면 도움이 된다는 분석이 있다. 하지만 모든 당뇨환자에게 처방하지는 말아야 한다. 또 나이아신은 관상동맥질환이 있는 환자 중 TG가 높고 HDL이 낮을 때 스타틴과 처방하면 효과가 있다는 연구결과가 있다. 대사증후군은 병용요법을 했을 때 효과가 있다는 에비던스가 없고, 오메가3는 심근경색이 있을 때 스타틴과 병용처방했을 때 효과가 있다고 알려져 있다. 하지만 최근에는 스타틴의 효과가 점점 강력해 지고 있어 단독요법과 병용요법의 차이가 미세해지고 있는 추세다.


- 스타틴은 언제 처방을 멈춰야 하나?
비만이었던 사람이 다이어트 등 생활습관 개선으로 고지혈증의 원래 원인을 없애지 않는한 고위험군과 저위험군 모두 스타틴 처방을 끊으면 원래대로 돌아간다. 따라서 고위험군에서는 심근경색 등의 위험이 더 증가하게 된다. 따라서 스타인을 유지하는 쪽으로 가는 것이 좋다는 게 일반적인 의견이다.


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