- 고광곤 가천의대 교수(길병원 심장내과)
견고한 스타틴의 아성에 ‘당뇨병 위험’이라는 균열이 생긴지도 꽤 오랜 시간이 흘렀다. 결과적으로는 스타틴의 심혈관계 혜택이 판정승을 거둔 모양새가 됐지만, 스타틴 치료전략의 일부에 제동이 걸린 것은 사실이다. 임상현장에서는 당뇨병 위험도에 대한 우려가 남아 있고, 고용량 스타틴 처방을 줄이자는 의견들도 제시되고 있다. 그럼에도 스타틴을 빼놓고는 이상지질혈증 관리를 논할 수 없는 상황에서 전문가들의 의견을 통해 혜택과 위험도 사이에서 최적의 스타틴 전략을 모색해본다.
Pro - 일·이차 예방적 치료지침으로 나눠 적용 바람직
고광곤 가천의대 교수(길병원 심장내과)
여러 임상연구에서 스타틴을 통해 LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 낮추면 심혈관질환 위험이 감소된다는 것이 입증돼 왔다. 하지만 스타틴 단독, 특히 고용량 요법으로 LDL-C를 낮출 경우 발생할 수 있는 제2형당뇨병과 같은 심혈관계 이외의 부작용에 대한 위험도가 최근 무작위 임상시험(RCT)들의 메타분석에 의해 밝혀짐으로써 임상의와 환자가 일·이차예방의 득과 실의 관점에서 이해하는 것은 매우 중요하다.여러 기초연구에서 심바스타틴은, 특히 고용량을 사용했을 경우 인슐린 분비를 억제하고 인슐린저항성을 증가시켜 당대사의 항상성에 부정적 영향을 미친다. 포도당 자극에 따른 인슐린 분비에 대한 스타틴의 영향을 직접 측정해 보면 심바스타틴이 상당한 부작용을 보인다는 것을 알 수 있다.1
지질단백질 수치와 내피 의존적 확장에 동등한 효과가 있음에도 불구하고 심바스타틴 20 mg 치료는 고지혈증 환자에서 공복시 인슐린, adiponectin 수치와 인슐린감수성을 악화시킨 반면, 프라바스타틴 40 mg은 반대의 효과를 보였다.2
고지혈증이 있는 환자에서 고용량의 아토르바스타틴은 저용량보다 인슐린저항성, 공복시 인슐린, 당화혈색소(HbA1c)의 상승을 가져온다.3 이러한 결과는 아토르바스타틴의 용량에 따른 내당능장애나 인슐린저항성 부작용을 나타낸다.
고용량의 스타틴을 사용해 LDL-C를 낮춤으로써 심혈관질환의 위험성과 사망률을 약 40%까지 줄일 수 있다.4 그러나 이제까지 임상연구에서 대사질환 위험인자나 당뇨를 가지고 있는 환자에서 고용량 스타틴 치료의 득과 실에 대한 전체적인 결과는 잘 다뤄지지 않았다.5
최근 5개의 RCT에서 얻은 자료를 메타분석한 결과, 고용량 스타틴 치료가 중간 용량의 스타틴 치료보다 심혈관질환의 위험을 16% 감소시켰지만 당뇨병이 발생할 위험도를 12% 증가시킨 것으로 나타났다.6 또한 약 15만명의 폐경기 여성을 3년 동안 추적한 연구에서 스타틴을 사용한 경우 제2형당뇨병을 48% 더 일으켰다.7 이러한 결과를 토대로 2012년 3월 미국식품의약국(FDA)과 유럽연합 국가에서 약전(label)에 경고문 삽입을 결정했다.
최근에는 스타틴을 사용할 경우 어떤 환자에서 제2형당뇨병 발생위험이 증가하는지를 들여다 본 연구결과가 발표됐다. 결과는 공복시 내당능장애, 비만, 대사증후군 등의 당뇨병 위험인자가 있는 환자군에서 당뇨병 위험이 28% 증가했으며 심혈관질환 감소효과는 당뇨병 위험인자가 없는 환자군에 비해 13% 적었다.8
다른 위험인자와 달리 당뇨병은 관상동맥질환과 허혈성 뇌졸중 위험을 3배로 증가시키는 것으로 알려져 있다. 당뇨병은 공복혈당과 심혈관질환 위험도 사이에 단계적 관련성을 가지며 뇌출혈의 위험도를 56%까지 상승시킨다. 그러므로 여러 종류의 스타틴을 가지고 대사장애가 함께 있는 환자들을 대상으로 한 대규모의 전향적인 임상연구를 시행해 심혈관질환과 대사질환의 유병률 및 사망률뿐만 아니라 전체 사망률에 대한 영향을 조사해야 할 필요가 있다.
이러한 정보 없이 스타틴의 대사적인 부작용의 위험과 심혈관질환 감소효과 사이에서 균형을 맞추기 위한 확증적인 결론을 도출하기는 어렵다. 왜냐하면 당뇨병과 여타 대사질환은 심혈관계 합병증의 중요한 위험인자이기 때문이다. 관상동맥질환(특히 대사적인 문제가 있는 경우)을 가지고 있는 환자들에서 전반적인 위험인자를 집중적으로 개선시키기 위한 합리적인 접근이 시급하다.
전체 사망률은 단일 생물학적 지표 이상의 것들로 결정되는데 생물학적 지표를 바꾼 기전이 임상결과에 중요하게 기여할 수도 있다. 죽상동맥경화성 질환에서 인슐린저항성과 내피기능장애는 상호적 관계를 갖는다.9, 10
저용량의 스타틴과 다른 치료를 병합하는 방법은 고용량의 스타틴 치료로부터 오는 부작용을 최소화하면서 심혈관계 효과를 위한 LDL-C 목표치에 도달할 수 있게 하며 낮은 HDL 콜레스테롤(HDL-C), 높은 중성지방(TG), 낮은 밀도의 LDL, 인슐린저항성 등과 같은 심혈관질환의 잔여 위험인자를 감소시킨다.11 그러므로 스타틴과 에제티미브, 레닌·안지오텐신·알도스테론시스템차단제 또는 페노피브레이트, 피오글리타존 같은 peroxisome proliferators-activated receptors(PPARs)을 병합해 사용하는 것이 단일요법보다 훨씬 더 이로울 수 있다.
이들 병합요법의 우월한 효과는 혈압, 동맥경화, 관상동맥질환을 동시에 목표로 하는 별개이거나 서로 관련이 있는 기전들에 의해 영향을 받기 때문이다. 현재로서는 스타틴 약물의 중요성을 볼 때 일·이차 예방적 치료지침으로 나눠 적용하는 방법이 가장 적합한 치료로 생각된다<그림>.12
1. Yada T, Nakata M, Shiraishi T, Kakei M. Inhibition by simvastatin, but not pravastatin, of glucose-induced cytosolic Ca2+ signalling and insulin secretion due to blockade of L-type Ca2+ channels in rat islet beta-cells. Br J Pharmacol 1999;126:1205-13.
2. Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Kim SJ, Park JB, Shin EK. Differential metabolic effects of pravastatin and simvastatin in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 2009;204:483-90.
3. Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Kim SJ, Shin EK. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol 2010;55:1209-16.
4. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81
5. Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis 2011;215:1-8.
6. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305:2556-64.
7. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative. Arch Intern Med. 2012;172:144-52.
8. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012;380:565-71.
9. Kim J, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation 2006;113:1888-904.
10. Han SH, Quon MJ, Koh KK. Reciprocal relationships between abnormal metabolic parameters and endothelial dysfunction. Curr Op Lipidol 2007;18:58-65.
11. 박예민, 고광곤. 스타틴 치료 후에도 남아있는 심혈관계 질환의 위험성; HDL-C의 중요성. 내과학회잡지 2011;80:397-401
12. Lim S, Sakuma I, Quon MJ, Koh KK. Potentially important considerations in choosing specific statin treatments to reduce overall morbidity and mortality. Int J Cardiol 2012 (in press).
임세형 기자
shlim@monews.co.kr