지질치료 체계의 완성, 스타틴의 파트너는 누가 될 것인가?
THE MOST Academy Oriented RTM
- 이상지질혈증 치료 패러다임의 대전환
지질치료 체계의 완성, 스타틴 파트너는 누가 될 것인가?
THE MOST는 3월 창간을 맞아 ‘이상지질혈증 치료 패러다임의 대전환: 지질치료체계의 완성, 스타틴의 파트너는 누가 될 것인가?’를 주제로 지난 1월 18일 밀레니엄 힐튼호텔에서 전문가 좌담회를 개최했다. THE MOST가 주최하고 주관한 이번 좌담회에는 서울의대 김효수 교수가 좌장을 맡았고, 가톨릭의대 문건웅 교수가 ‘스타틴 치료의 현재’에 대해, 서울의대 김상현 교수가 ‘잔여 위험도 관리전략’에 대해 발표했다. 연이어 울산의대 한기훈, 인제의대 이성윤 교수가 패널로 참여해 지질치료의 새로운 패러다임에 대한 논의를 진행했다.
김 효 수 좌장 서울의대 교수·서울대병원 순환기내과
문 건 웅 가톨릭의대 교수·성빈센트병원 순환기내과
김 상 현 서울의대 교수·보라매병원 순환기내과
한 기 훈 울산의대 교수·서울아산병원 심장내과
이 성 윤 인제의대 교수·일산백병원 순환기내과
<사진 왼쪽부터>
Topic 1. 심혈관질환 위험 감소를 위한 스타틴 치료의 현재
- 문 건 웅 가톨릭의대 교수·성빈센트병원 순환기내과
현재 통용되는 스타틴 치료의 가이드라인은 미국 National Cholesterol Education Program (NCEP)에서 나온 Adult Treatment Panel (ATP) III로 생활습관의 교정과 LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 조절이 선행 목표이고, 다음 목표가 non-HDL 콜레스테롤의 조절이다. HDL 콜레스테롤(HDL-C) 수치가 40 mg/dL 이하인 경우는 관상동맥질환의 위험인자로 보고 중성지방(TG) 수치가 200-500 mg/dL 정도로 높은 경우는 non-HDL 콜레스테롤을 낮추면서 치료할 것을 권고한다.LDL-C와 관상동맥질환의 연관성은 많은 연구를 통해 증명됐기 때문에 현재 모든 가이드라인에서 LDL-C의 감소를 최선의 목표로 하고 있다. 1988년 발표된 NCEP-ATP I에서 LDL-C의 목표치는 130 mg/dL 미만이었으나 2004년 ATP III에서는 100 mg/dL 이하로 조정됐으며, 매우 고위험군인 환자에 대해서는 70 mg/dL 이하로 보다 강력한 조절이 권고됐다.
스타틴의 효과와 안전성
스타틴은 LDL-C를 18-63%, TG를 7-35% 감소시키고 HDL-C는 5-15% 정도 증가시킨다. 관상동맥질환의 위험은 LDL-C의 조절 정도가 클수록, 치료를 오래할수록 더 감소했다(Brit Med J 2003;326:1423). 기존의 LDL-C 수치에 상관없이 스타틴을 사용해 LDL-C를 낮추면 심혈관질환이 감소했으며, 메타분석 결과 LDL-C 수치를 40 mg/dL 감소시킬 때마다 심혈관질환이 22% 감소했다(Lancet 2010;376:1670). 스타틴은 약제 별로 고용량 사용시 LDL-C를 감소시키는 정도에는 차이가 있지만 심혈관질환의 위험을 감소시키는 임상적 효과는 동일하다(N Engl J Med 2011:365;285).
그러나 대사과정에서 CYP3A4가 관여하는 아토르바스타틴(atorvastatin), 심바스타틴(simvastatin)은 같은 경로로 대사되는 약물과 상호작용이 있어 주의해야 한다. 최근 미국식품의약국(FDA)에서는 고용량의 심바스타틴 사용 시 근육병(myopathy)이 유발될 수 있다는 문제 때문에 초기 용량을 40 mg 정도로 하고 그 이상은 사용하지 않도록 권고하며, 약물 상호작용 때문에 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole)과 같은 항진균제나 에리스로마이신(erythromycin)과 같이 CYP450에 의해 대사되는 약물과 함께 사용하지 말 것을 권고했다.
그 외에 아미오다론(amiodarone), 베라파밀(verapamil) 등을 비롯해 암로디핀(amlodipine)과도 주의해서 사용해야 한다(FDA MedWatch Alert 2011). 스타틴은 비교적 안전한 약물로 알려져 있는데, 부작용으로 인해 투약을 중단하는 경우는 불과 2-3% 정도이다. 그러나 복약순응도가 낮아 1년이 지나면 보통 환자의 50% 정도가 복약을 임의로 중단한다.
최적의 LDL-C 수치에 도달하기 위한 첫 번째 치료 전략으로 효과가 좋은 로수바스타틴(rosuvastatin)이나 아토르바스타틴을 사용해 시작하는 방법이 있다. 목표에 도달하지 못할 경우 약물의 용량을 2배 증량하거나 다른 스타틴으로 교체해 본다. 다음으로 위장관에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 약물을 추가로 투여할 수 있으며(Am J Ther 2004;11:54-9), 피브레이트(fibrate) 등의 약제와 병용투여할 수 있다.
스타틴 용량을 배로 증량할 때마다 5-6%의 LDL-C가 추가로 감소한다. 위장관에서 콜레스테롤의 흡수를 방해하는 약제는 LDL-C를 15-18% 정도 낮추는 효과가 있어 스타틴을 8배 정도 증량하는 것과 동일한 효과를 나타낸다(Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-90). 담즙산의 재흡수를 막는 약물의 경우 LDL-C를 15-30% 감소시키는 반면 TG에는 영향이 없고 HDL-C는 3-5% 증가시킨다. 그 밖에 에제티미브(ezetimibe)는 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 억제하는데, 10 mg을 사용했을 때 LDL-C를 18% 정도 감소시키는 효과가 있다(Clin Ther 2001;23:1209-30).
심혈관질환의 1차예방 효과
심혈관질환이 없는 환자에게 스타틴을 사용한 경우의 1차예방 효과는 여러 연구를 통해 증명됐으며 최근에는 LDL-C 수치가 낮은 환자를 대상으로 한 연구가 진행되고 있다(Am J Cardiol 2007;100:1659-64).
Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) 연구는 평균 LDL-C 수치가 108 mg/dL이고 고민감도 C반응성 단백질(hs-CRP)은 2 mg/L 이상인 환자를 대상으로 했는데, 피험자를 두 군으로 나눠 4년간 로수바스타틴 또는 위약을 투여한 결과 위약군에서는 변화가 없었던 반면 로수바스타틴 투여군에서는 LDL-C가 108 mg/dL에서 55 mg/dL까지 감소했다.hs-CRP도 로수바스타틴군에서는 4.2 mg/L에서 1.8 mg/L로 감소한 반면 위약군은 4.3 mg/L에서 3.3 mg/L로 큰 변화가 없었다. 1차 종료점은 비치사성 심근경색증과 뇌졸중, 불안정형 협심증과 혈관재생, 심혈관질환으로 인한 사망이었는데, 로수바스타틴이 위약군에 비해 누적발생률을 약 44% 감소시켰다<그림 1>. 하위군 분석에서도 성별, 나이, 흡연 여부와 인종에 관계 없이 로수바스타틴은 동일한 효과를 보였다(N Engl J Med 2008;359(21):2195-207).
JUPITER 연구에서 사용한 hs-CRP는 심혈관질환의 위험을 나타내는 대표적인 생체지표이지만 모든 환자에서 hs-CRP를 측정할 것인지는 생각해봐야 한다. 2009년 캐나다심장학회(Canadian Cardiovascular Society)의 가이드라인에서는 모든 환자에서 hs-CRP를 측정할 필요는 없으며 고령이고 콜레스테롤이 약간 높은 경우 hs-CRP를 측정해 2 mg/L 이상이면 스타틴을 사용할 것을 권고했다.
스타틴과 당뇨병 위험
JUPITER 연구에서 로수바스타틴군은 위약군에 비해 당뇨병을 새로이 진단받을 위험이 27% 증가했다. 스타틴마다 조금씩 다르지만 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) 연구에서는 스타틴이 당뇨병의 위험을 13%로 유의하게 증가시켰고, 여러 스타틴 연구를 메타분석한 결과에서도 9-12%의 증가를 보였다.
당뇨병 발생의 위험인자를 대사장애, 공복혈당 90-125 mg/dL, 체질량지수 30 kg/㎡ 이상, 당화혈색소 6% 이상인 경우로 정하고, 위험인자가 전혀 없는 경우와 1개 이상 있는 경우로 나눠 시행한 JUPITER 연구의 하위분석 결과, 위험인자와 상관없이 로수바스타틴의 심혈관질환 감소 효과는 동일한 것으로 나타났다. 위험인자가 없는 경우에는 당뇨병 발생에 차이가 없었고 1개 이상의 위험인자가 있는 경우에는 로수바스타틴을 투여했을 때 당뇨병 발생이 증가했다.
스타틴의 효과와 당뇨병의 위험을 비교한 결과, 위험인자가 있는 경우 심혈관질환과 총 사망률이 각각 39%와 17% 감소한 반면 당뇨병은 28% 증가했다. 총 54명이 당뇨병을 새로이 진단받았고 134명에서 심장질환에 대한 1차예방 효과를 보여(Lancet 2012;380:565-71) 당뇨병의 위험보다는 스타틴의 심혈관질환 예방 효과가 더 높다고 볼 수 있다.
심혈관질환이 발생할 위험이 적은 환자에서 스타틴을 사용하는 것은 생각해 봐야 할 문제이지만 심혈관질환이 발생할 위험이 높은 환자에서는 당뇨병의 위험보다 스타틴으로 인한 심혈관질환 예방 효과가 크므로 사용을 주저하지 말아야 한다(J Am Coll Cardiol 2012).
심혈관질환의 2차예방
만성 신부전 환자에서 스타틴의 효과를 고찰한 Study of Heart and Renal Protection (SHARP) 연구에서는 스타틴이 주요 관상동맥질환을 감소시키지는 못했지만, 비허혈성 뇌졸중이나 혈관재생을 감소시켜 주요 죽상동맥경화질환을 감소시키는 효과를 확인했다. 하지만 이런 효과는 투석을 하지 않는 경우에만 유의하게 나타나 투석 환자에게는 스타틴의 사용이 심혈관질환과 사망률을 감소시키는 효과가 적은 것으로 보인다(Ann Intern Med 2012;157(4):251-62).LDL-C 조절 후의 2차목표인 non-HDL은 총콜레스테롤에서 HDL-C를 제한 것이며, 특히 TG가 200 mg/dL 이상으로 높은 경우에는 LDL-C보다 심혈관질환의 위험을 더 잘 반영한다. Strong Heart 연구에서도 LDL-C보다 non-HDL이 관상동맥질환의 위험을 더 잘 반영한다는 것을 확인했다(Diabetes Care 2003;26:16-23).
따라서 TG가 200 mg/dL 이상이고 LDL-C 목표치를 달성하면 non-HDL을 목표로 해서 관상동맥질환이 있으면 non-HDL을 100 mg/dL 이하로 감소시키고 위험인자가 있는 경우에는 130 mg/dL, 관상동맥질환이 없고 위험인자가 2개 미만인 경우는 190 mg/dL로 감소시키도록 권고한다(J Amer Med Assoc 2001;285:2486-97).
LDL-C 수치가 같다고 하더라도 TG 수치가 낮은 경우에는 LDL 입자의 크기가 크고 갯수가 적은 반면 TG가 높은 경우는 LDL 입자의 갯수가 많고 ApoB가 더 많다(Am J Cardiol 2002;90:221-91). ApoB의 증가는 심근경색증 위험의 증가와 관련이 있어 미국당뇨병협회와 미국심장학회(American Diabetes Association/American College of Cardiology, ADA/ACC)의 가이드라인에서는 LDL-C, non-HDL과 함께 ApoB도 조절할 것을 권고했다<그림 2>.
ApoB는 죽상경화를 일으킬 수 있는 지질단백질의 정도를 알려주므로 관상동맥질환을 예측하는 데 있어 LDL-C보다 우월한 지표이다. Non-HDL 콜레스테롤을 낮추는 방법으로는 생활습관의 교정과 약물치료가 있는데, 약물치료에는 피브레이트와 나이아신(niacin) 등을 사용할 수 있다.
요 약
스타틴은 LDL-C의 감소를 목표로 하는 1차치료에 단독요법으로 사용되며, 처음 LDL-C 수치와는 상관없이 LDL-C 수치를 떨어뜨려 심혈관질환의 위험을 감소시킨다.
NCEP-ATP III 가이드라인은 스타틴을 사용해서 LDL-C 수치를 30-40% 낮춘 후 심혈관질환이 있는 환자에서는 LDL-C 목표치를 100 mg/dL 이하로 할 것을 권고하며, 고위험군에서는 치료 선택 사항으로 70 mg/dL 이하로 LDL-C를 감소시킬 것을 권고한다. 또 LDL-C를 목표 수준으로 감소시킨 후에는 나이아신과 피브레이트를 병용해 non-HDL 콜레스테롤을 감소시킬 것을 권고한다.
Topic 1. DISCUSSION
김효수: 2004년 이전의 스타틴 연구는 모두 긍정적 결과를 얻었던 반면, 이후의 연구에서는 허혈성 질환을 감소시키는 효과는 있었지만 등재된 환자군의 특정 질환, 예를 들면 대동맥판막협착증, 만성 신기능 저하증 등은 개선시키지 못했습니다. 즉, SHARP 연구에서는 허혈성 질환은 감소했지만 신기능을 보호하는 효과는 증명하지 못했고, Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) 연구에서도 마찬가지로 대동맥판막 협착증의 진행을 저지시키는 효과는 없었습니다. 초반에는 좋은 결과를 보였지만 스타틴의 영역을 넓히고자 만성 신부전이나 심부전, 협착증, 치매 환자 등을 대상으로 수행한 연구 결과, 적응증을 확대하기에는 무리였습니다. 한편, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD-Lipid) 연구에서는 피브레이트와 스타틴을 병용해서 TG 수치가 높은 경우에 심혈관질환의 위험을 유의하게 감소시켰습니다.
이성윤: 스타틴은 심혈관질환 예방에 있어 임상적으로 중요한 약제라고 생각합니다. 실제로 저희 병원에서 연구한 결과 10년 전인 2000년도 초반에 비해 ST분절상승 심근경색증으로 응급시술을 받는 환자의 수가 25% 정도 감소했는데, 개인적인 의견으로는 검진 시스템과 스타틴을 이러한 변화의 주역으로 생각하고 있습니다. 본 강의에서도 스타틴 약물에 대한 복약순응도가 상당히 낮은 결과를 보여주었는데, 스타틴을 투약해서 콜레스테롤이 감소한 후 약물 복용을 중단하면 대부분 다시 콜레스테롤 수치가 증가하므로, 진료 중에 이런 점을 확인시켜 주면 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있을 것입니다. 스타틴의 안전성에 대해서는 메타분석 결과나 여러 연구 결과를 보면 문제가 없을 것 같은데, 에제티미브(ezetimibe)는 어떻습니까?
김효수: 에제티미브는 콜레스테롤의 재흡수만 차단하는 것이 아니라 몸에 좋은 피토스테롤(phytosterol)의 재흡수도 차단해서 불리할 것이라고 보았는데 식후의 지방혈증을 줄이는 데는 효과적입니다. 특히 당뇨병 환자에서는 콜레스테롤 재흡수 기전이 항진돼 있는데, 이를 정면으로 차단할 수 있기에 에제티미브가 다시 주목을 받고 있습니다. 근육병을 증가시킬 위험이 있어 심바스타틴(simvastatin)의 경우 40 mg 이상을 사용하지 않도록 권고하고 있고 보통은 10 mg, 20 mg 정도를 많이 사용하는데, 에제티미브와 복합제의 경우에는 심바스타틴이 40 mg 함유된 것도 있습니다. 이런 경우에는 아미오다론(amiodarone)이나 칼슘채널차단제와 상호작용이 있을 수 있어 주의해야 합니다. 현재 아토르바스타틴(atorvastatin)과 에제티미브 복합제가 출시될 예정인데 아토르바스타틴과 병용하는 쪽이 심바스타틴보다 나을 것이기에 진료현장에 도움이 될 것으로 예상합니다.
한기훈: 최근의 연구 결과, 기저질환이 많이 진행된 상태에서는 스타틴의 효과도 제한적이라는 것이 증명됐습니다. 따라서 많은 가이드라인이 현실적인 상태에서 LDL-C를 얼마까지 낮춰야 한다는 것을 강조하지만 기저질환이 더 진행되기 전에 빨리 치료하는 것이 좋을 수도 있습니다. 최근에는 LDL-C 수치를 점점 더 낮추라는 것이 강조되기 때문에 부작용이 없다면 그 동안 일상적으로 사용하던 용량보다 좀 더 많은 용량을 사용하는 것을 고려해서 LDL-C를 조속히 이상적 수치로 유지하는 것이 예방에 좀 더 도움이 되지 않을까 생각합니다.
김효수: 국내 진료 현황 조사 결과를 보면, 아토르바스타틴 20 mg이 주된 처방 용량이 아니고 10 mg이 80% 정도에서 처방되고 있었습니다. 안전성이 입증됐고 많은 경험을 바탕으로 사용하고 있는 아토르바스타틴 조차도 10 mg을 주로 사용하는 것을 보면 스타틴을 적극적으로 사용하지는 않는 것 같습니다. 아마도 한국인의 경우 LDL-C 수치가 높지 않아서 아토르바스타틴 10 mg으로도 충분히 조절할 수 있기 때문일 것으로 생각합니다.
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Topic 2. 잔여위험도 감소를 위한 HDL, 중성지방, 지질단백질의 중요성
; 피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, CETP 억제제, PCSK9 억제항체
- 김 상 현 서울의대 교수·보라매병원 순환기내과
이상지질혈증을 조절하는 근본적인 이유는 심혈관질환과 허혈성 심장질환을 감소시키기 위한 것으로, 대상 환자가 지닌 이상지질혈증의 종류와 동반 위험인자의 종류에 따라 치료방법이 조금씩 달라질 필요가 있다. 따라서 환자가 지닌 이상지질혈증의 종류에 따라서 총콜레스테롤뿐만 아니라 LDL 콜레스테롤(LDL-C), HDL 콜레스테롤(HDL-C), 중성지방(TG)을 모두 조절하는 것이 필요하다. LDL-C가 크게 감소하면 심혈관질환이 유의하게 감소하지만 잔여위험(residual risk)이 65-75% 정도 존재한다는 메타분석 결과가 있었다.이러한 잔여위험의 요인은 혈당과 혈압을 포함하며, 이외에도 이상지질혈증에서는 TG가 높고 HDL-C는 낮아 small dense LDL이 증가하고 ApoB가 증가하는 것 등이다(Am J Cardiol 2008;102:1K-34K). Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT) 연구에서 LDL-C를 70 mg/dL 미만으로 감소시킨 환자군을 대상으로 하위분석을 한 결과, TG 수치가 200 mg/dL 이상으로 높은 군은 낮은 군에 비해 추가적으로 67%의 상대적 위험이 증가해 TG를 조절해야 할 필요성을 보여줬다(J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30).
마찬가지로 LDL-C를 70 mg/dL 미만으로 낮춘 환자군을 HDL-C 수치에 따라 분석한 결과, HDL-C 수치가 가장 높은 군에 비해 낮은 군의 위험성이 64% 정도 유의하게 증가해 낮은 HDL-C도 위험요인이 된다(N Engl J Med 2007;357:1301-10). ACCORD-Lipid 연구 결과, TG 수치가 높고(204 mg/dL 이상) HDL-C 수치가 낮은(34 mg/dL 이하) 군은 그렇지 않은 군과 비교해 상대적 위험이 70% 증가했다(N Engl J Med 2010; 362(17):1563-74).
그 외에도 LDL-C의 목표치 달성률이 문제시 될 수 있는데 미국의 LDL-C 목표치 달성률은 65%였고, HDL-C 수치는 남성 40 mg/dL 이상, 여성 50 mg/dL 이상, TG는 200 mg/dL 미만을 기준으로 했을 때 불과 30%에서 전체 콜레스테롤 수치가 모두 조절됐다. 우리나라는 치료 목표치 달성률이 평균 42% 정도이다(Curr Med Res Opin 2008;24(7):1951-63).
피브레이트
Fenofibrate Intervention and Event Lowering of Diabetes (FIELD) 연구에서는 당뇨병 환자를 대상으로 심바스타틴-페노피브레이트(simvastatin-fenofibrate) 병용투여와 심바스타틴 단독투여의 효과를 비교했는데, 심바스타틴-페노피브레이트 병용군에서 비치사성 심근경색증과 관상동맥질환으로 인한 사망률이 0.7% 감소하는 경향을 보였으나 유의한 결과는 아니었다.
2차 연구 변수들 중에서는 심근경색의 발생과 관상동맥 재개통술의 필요성이 유의하게 감소했다(Lancet 2005;366:1849-61). ACCORD-Lipid 연구에서도 역시 당뇨병 환자를 대상으로 스타틴-피브레이트 병용투여와 스타틴 단독투여의 효과를 비교했는데, 피브레이트 병용투여군에서 유의한 HDL-C 증가와 TG의 감소를 보였음에도 불구하고 주요 심혈관 사건들로 규정된 1차 유효성 평가항목에서는 양군 간 큰 차이가 없었다.
그러나 TG가 204 mg/dL 이상으로 높고 HDL-C가 34 mg/dL 미만으로 낮은 환자를 대상으로 하위군 분석을 한 결과 유의한 효과를 보였고 다른 피브레이트 연구에서도 유사한 하위군 분석 결과를 보였다. 피브레이트는 또한 당뇨병 환자에서 망막병증, 미세알부민뇨, 말초혈관장애에 의한 절단율을 유의하게 감소시켜 추가적으로 미세혈관질환에 대한 효과를 증명했다(Lancet 2005;366:1849-61).
나이아신
Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health (AIM- HIGH) 연구는 TG 수치가 높고 LDL-C 수치가 낮은 심혈관질환의 병력이 있는 환자를 대상으로 한 심혈관질환 2차예방 효과에 대한 연구로 심바스타틴 40 mg에 에제티미브(ezetimibe) 2 g을 병용투여한 결과 HDL-C의 증가와 TG의 감소를 보였지만 연구의 1차 유효성 평가 항목인 주요 심혈관 사건 발생의 측면에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.
Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) 연구는 심근경색증, 말초혈관장애, 당뇨병 또는 죽상경화증이 있는 환자를 대상으로 심바스타틴에 나이아신-라로피프란트(laropiprant) 복합제를 추가적으로 투여했을 때 심혈관사건에 미치는 효과를 조사한 연구로 심혈관질환에 대한 효과의 차이는 유의하지 않았고 오히려 나이아신-라로피프란트 복합제를 추가적으로 투여했던 환자군에서 치명적이지는 않지만 심각한 이상반응이 증가했다는 보고가 있었다.
물론 이 연구에서는 나이아신-라로피프란트 복합제를 사용했기 때문에 향후 연구 결과가 종합적으로 밝혀지면 심각한 약물 이상반응이 라로피프란트 때문인지, 혹은 나이아신 때문인지에 따라 향후 나이아신을 포함한 다른 제제에 대해서는 차별적인 고려가 필요할 수도 있다. 또 HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) 연구 등에서 밝혀진 바와 같이 스타틴-나이아신의 병용투여가 관상동맥질환을 유의하게 감소시켰다는 긍정적인 결과도 대상 환자군의 특성에 따라 차별적으로 고려돼야 할 것이다.
오메가-3 지방산
오메가-3 지방산은 TG를 감소시키는 효과 외에도 항혈전, 항산화, 항염증 효과가 있으며, Gruppo Italiano perlo Studio della Sopravvivenza nell_Infarto Miocardico (GlSSI)-Prevenzione 연구에서 심근경색증이 있었던 환자에 투여해 유의한 개선을 보인 바 있다. Japan eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) 연구에서도 불안정형 협심증을 유의하게 감소시켰고 뇌졸중 발병도 감소시켰다.
하지만 Alpha Omega 연구나 Omega 연구에서는 오메가-3 지방산을 병용한 군과 스타틴 단독투여군을 비교했을 때 유의한 차이를 보이지 않았다. 오메가-3 지방산의 용량이 400 mg 이하로 적었고 심근경색증의 병력이 오래된 환자가 포함돼 영향을 줄 수 있었지만, 과거 연구들에 비해 스타틴 병용투여 비율이 높은 것이 오메가-3 지방산의 효과가 뚜렷하게 나타나지 않은 요인으로 분석되며, 스타틴과 병용했을 때 오메가-3 지방산의 효과가 상대적으로 과소평가됐다. 앞으로 추가적인 연구 결과가 나오면 더 명확한 결론을 내릴 수 있을 것이다(J Am Coll Cardiol 2011:58;2047-67).
CETP 억제제
Cholesteryl ester transfer protein (CETP) 억제제의 경우는 과거 톨세트라핍(torcetrapib)이 알도스테론(aldosterone) 생산에 의한 혈압 증가로 사망률이 증가해 연구에 실패한 적이 있기 때문에 달세트라핍(dalcetrapib)이나 아나세트라핍(anacetrapib)은 이러한 부작용이 없다는 것을 먼저 증명하고 임상연구를 진행했다.달세트라핍에 대한 Effects of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Dalcetrapib in Patients with Recent Acute Coronary Syndrome (dal-OUTCOMES) 연구 결과, 달세트라핍 투여군에서 위약군에 비해 HDL-C가 33% 증가한 반면 LDL-C에는 차이가 없었으며 효과도 양 군 간 큰 차이가 없어서 연구가 중단됐다<그림 3>. 추가 분석에서 달세트라핍 투여군에서 1 mmHg 정도의 유의한 혈압 상승과 CRP의 상승이 나타났으며 이들에 따른 결과로 추측되고 있다.
CETP 억제제는 HDL, VLDL, LDL 간의 대사에 작용하기 때문에 그 효과를 예측하기가 어렵다. 하지만 아나세트라핍의 경우 Determining the EFficacy and Tolerability of CETP Inhibition with AnacEtrapib (DEFINE) 연구에서 혈압을 증가시키지 않으면서 HDL-C는 130% 증가시키고 LDL-C를 추가로 40% 감소시키는 강력한 효과를 보였고, 에바세트라핍도 이와 비슷한 효과를 보였다.
향후 Randomized EValuaton of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification (REVEAL) 연구나 A Study of Evacetrapib in High-Risk Vascular Disease (ACCELERATE) 연구 결과가 발표되면 CETP 억제제의 효과에 대한 결론을 내릴 수 있을 것이다.
PCSK9 억제항체
PCSK9는 간에서 합성돼 LDL 수용체의 분해에 관여하는 단백질이다. PCSK9 억제항체는 PCSK9의 활성을 차단함으로써 LDL 수용체가 증가하고, 그 결과로 혈중 LDL-C가 감소해 죽상경화를 감소시키는 효과를 얻을 수 있다.
Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects (GAUSS) 연구는 근육 관련 부작용으로 인해 스타틴에 불내성을 보이는 환자를 AMG145 용량별 투여군, 에제티미브 병용투여군, 에제티미브만 투여한 군으로 무작위 배정해 LDL-C 목표치 달성률을 비교한 것이다. 에제티미브 단독투여 시 LDL-C를 15% 감소시키는 효과를 보였고, AMG145는 용량에 따라 LDL-C를 41-51%까지 감소시켰으며, 에제티미브 병용 시에는 LDL-C가 63%로 크게 감소했다.
LDL-C 100 mg/dL 미만 목표치 달성률은 에제티미브 단독투여군에서 7%, AMG145 투여군에서는 용량에 따라 47-61%였고, 에제티미브 병용군에서는 90%였다. LDL-C 70 mg/dL 미만 목표치 달성률은 AMG145 투여군에서 9-29%였고, 에제티미브 단독투여군에서는 없었으며 병용군에서는 62%였다. 부작용으로는 creatinine kinase (CK) 상승이 있었는데, 주로 심한 운동을 한 후에 발생했고 자연적으로 회복됐다.
이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에 대해 AMG145 350 mg, 420 mg 투여군을 위약군과 비교한 Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFOLD) 연구에서 AMG145 350 mg과 420 mg은 위약에 비해 LDL을 각각 43%, 55% 감소시켰다. LDL 100 mg/mL 미만 목표치 달성률은 70%, 89%였고 70 mg/dL 미만 목표치 달성률은 44%, 65%였다. PCSK9 억제항체는 여러 가지 장점을 지니며 괄목할만한 효과를 보이지만 부작용 측면이나 장기간 사용 시의 효과에 대해서는 추가적인 검증이 필요하다.
요 약
LDL-C 목표치 달성률을 높이기 위해 PCSK9 억제항체 또는 에제티미브의 병용투여가 도움이 될 수 있겠으나 PCSK9 억제항체의 예후 개선 여부에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. TG나 non-HDL, HDL, ApoB의 조절을 위해 피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산 등을 병용할 수 있는데, Tredaptive® (niacin-laropiprant)는 판매가 중단됐기 때문에 심각한 약물 이상반응이 라로피프란트 때문인지 혹은 나이아신 때문인지에 따라 향후 나이아신을 포함한 다른 제제에 대해서는 차별적인 고려가 필요할 수도 있다.
피브레이트는 TG가 높고 HDL-C가 낮은 경우 효과가 있다. 톨세트라핍, 달세트라핍 등의 CETP 억제제에 대한 연구는 성공적이지 못했지만 향후 아나세트라핍, 에바세트라핍 제제의 연구의 성공 여부를 지켜볼 필요가 있으며 PCSK9 억제항체는 지질 개선 효과가 매우 뛰어나 향후 임상적으로 장기간의 효과와 안전성이 증명되면 이상지질혈증 치료에 큰 도움이 될 것이다.
Topic 2 DISCUSSION
김효수: 피브레이트는 1차 유효성 평가항목을 유의성 있게 감소시키지는 못했지만 심근경색증과 관상동맥중재술은 유의하게 감소시켰습니다. TG 수치가 200 mg/dL 이상인 군에서는 심혈관질환을 30% 이상 감소시키는 괄목할만한 효과를 보였습니다.
한기훈: 피브레이트 단독요법의 TG 감소 효과는 나이아신이나 오메가-3 지방산의 경우보다 잘 입증돼 있습니다. FIELD 연구와 ACCORD-Lipid 연구를 통해 부가적인 효능이나 안전성이 보충된 것이 장점이 될 것 같습니다. 한 가지 아쉬운 점은 2차예방 측면에서 심혈관질환이 있었던 환자에 대한 페노피브레이트의 효과가 아직 증명되지 않았다는 것입니다.
김효수: TG만 높은 환자의 경우는 피브레이트를 사용하십니까?
김상현: 먼저 식사 조절 등 생활습관을 교정하도록 권고하고, LDL-C 조절을 위한 스타틴 투여 후에도 TG가 감소하지 않으면 피브레이트를 사용합니다.
이성윤: 우리나라는 TG가 높을 때 피브레이트 사용에 대한 보험기준이 자유로운 편입니다.
김효수: 콜레스테롤 수치는 잘 변하지 않는 반면 TG는 생활습관이 개선되면 낮은 상태를 유지할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 TG 수치가 계속 높다면 저는 주저없이 피브레이트를 사용하는 편입니다. 나이아신에 대한 AIM-HIGH 연구와 HPS2-THRIVE 연구는 결과가 좋지 않았고, HATS 연구만이 심바스타틴과 나이아신을 병용했을 때 유의한 효과를 보였는데 이에 대해 어떻게 생각하십니까? 사실 나이아신은 LDL-C를 감소시키고 HDL-C는 증가시키면서 TG를 낮추기 때문에 세 가지를 전부 좋은 방향으로 조절하는 좋은 약제입니다. 그런데 부작용이 있고, 고용량으로 효과를 보려면 당 대사를 악화시킬 수 있어 사용이 어렵습니다.
한기훈: 고용량으로 증량할수록 단계적으로 부작용이 발생하기 때문에 사용하기가 어려운 약제이고 모니터링이 힘들다는 단점이 있습니다. 나이아신의 부작용인 홍조나 가려움증 같은 경우는 국내에서 더 많이 발견되는 것 같습니다. AIM-HIGH 연구는 2차예방 효과를 보다 중단됐고 HATS 연구는 소규모 연구였기 때문에 심혈관질환 예방 효과에 대해 확실한 결론을 내리기는 어렵습니다. 다만 HPS2-THRIVE 연구가 대규모 연구였기 때문에 하위군 분석을 하면 FIELD 연구처럼 TG가 높고 HDL-C가 낮고 대사장애가 있는 하위군에서 긍정적인 결과가 나올 수도 있다고 생각합니다
이성윤: HPS2-THRIVE 연구에서 장기 투여 시 피부나 위장관에 합병증이 생긴다는 보고가 있었는데 원인이 무엇이라고 생각하십니까?
김상현: 아직 명확히 밝혀지지는 않았지만 연구에 사용된 라로피프란트는 나이아신 사용에 따른 홍조 발생을 예방하는 효과 때문에 포함됐는데, 라로피프란트의 작용 기전이 피부에서의 면역 기능을 담당하는 랑게르한스 세포의 프로스타글란딘 D의 수용체를 차단하는 것이기에 피부나 위장관의 면역세포에 영향을 주지 않았을까 하고 추측하고 있습니다. 문제는 그런 부작용이 어느 정도 심각한지와 장기 복용 시의 안전성이 중요하기 때문에 유럽 약물위원회와 제조사가 판매 중단 결정을 내린 것이라고 생각합니다. 나이아신이 과거 CDP 연구, HPS 연구에서는 좋은 결과를 보였으나 AIM-HIGH 연구나 HPS2-THRIVE 연구에서 심혈관질환에 대한 2차예방 효과를 보이지 못한 것은 실망스러운 결과이며, 안면 홍조는 나이아신 치료의 가장 큰 걸림돌로 작용하고 있습니다. 따라서 페노피브레이트를 이용한 FIELD 연구나 ACCORD-LIPID 연구처럼 HPS2-THRIVE 연구의 하위군 분석에서 추가적으로 이점이 증명된다고 하더라도 이번에 밝혀진 심각한 부작용이 있기 때문에 페노피브레이트와는 달리 자유롭게 처방하기는 어려울 것 같습니다.
김효수: 오메가-3 지방산에 대해서는 GISSI 연구에서 심근경색증 환자의 사망률 감소를 보였던 반면 최근의 Alpha Omega 연구와 Omega 연구에서는 부정적인 결과를 보였습니다. 여기에 대해서 자세히 말씀해 주시죠.
김상현: Alpha Omega 연구는 대상 환자군이 최근의 심근경색증 병력을 가진 환자군이었으나, GISSI 연구에서처럼 심근경색의 발생이 연구 등록 3개월 이내여야 한다는 등의 제한적인 등록 기준을 두지 않았습니다. 그러다 보니 심근경색 발생 병력기간이 오래된 환자도 있어서 11개월 전에 심근경색이 발생한 환자도 있었고, 오메가-3 지방산을 400 mg으로 적게 사용한 것이 결과에 영향을 미쳤을 수도 있습니다. 또 모집 환자수가 적었고, GISSI 연구에서는 스타틴 병용률이 33-35% 정도였던 반면 Alpha Omega 연구에서는 80% 정도로 높은 편이었기 때문에 오메가-3 지방산의 효과가 스타틴의 효과에 묻혀서 과소평가됐을 가능성도 있습니다.
이성윤: 90년도 말에 있었던 연구를 보면 800 mg도 사용했는데 이 연구에서는 왜 이렇게 적은 용량을 사용했나요?
김상현: 오메가-3 지방산의 적정 사용량에 대한 메타분석 결과, 오메가-3 지방산을 250 mg 이상 투여하면 1 g 이상 복용하는 것과 심혈관질환의 2차 예방 효과에 있어 차이가 없다고 보고된 적이 있었는데, 이 연구의 연구자들이 이를 근거로 저용량을 선택했기 때문입니다.
김효수: Omega 연구는 1년, GISSI 연구는 3-4년간 장기적으로 진행된 연구였습니다. GISSI 연구 외에도 좋은 결과가 나온 연구가 있지 않습니까?
김상현: JELIS 연구에서 협심증 환자에서 스타틴과 오메가-3 지방산을 병용했을 때 불안정 협심증의 발현과 심혈관사건의 발생, 그리고 허혈성 뇌졸중의 발생이 유의하게 감소했습니다. JELIS 연구에서는 심바스타틴이나 프라바스타틴을 매우 낮은 용량으로 사용했고 GISSI 연구에서는 스타틴 병용률이 낮은 특성이 있어서 Alpha Omega 연구와는 차이가 있습니다.
김효수: 아토르바스타틴이나 로수바스타틴을 많이 사용하면 예전에 좋은 결과가 나왔더라도 결과가 바뀔 가능성이 있겠군요. CETP 억제제 중 톨세트라핍은 개발이 중단됐고, 달세트라핍은 효과가 미미했지만 아나세트라핍은 HDL-C를 130% 증가시키고 LDL-C를 80%나 감소시키는 효과를 보이는 강한 약물로 연구가 수행 중에 있습니다. CETP 억제제를 사용해 HDL-C 수치를 올리는 것이 불필요하다고 생각하는 분도 있겠지만 저는 그렇게 증가된 HDL-C도 기능을 할 것이라고 생각합니다. HDL-C 수치가 낮은 경우 HDL-C 수치를 많이 올려서 초기에 빠른 효과를 보는 것도 생각할 수 있을 것 같습니다. 즉, 스타틴을 사용한 경험이 없는 환자에서 스타틴과 CETP 억제제를 병용해서 바로 사용하게 되면 단기간에 빠르게 죽상종을 퇴축·안정화시킬 수 있기에 예후를 개선시킬 수 있지 않을까 생각합니다.
한기훈: 아나세트라핍은 LDL-C를 무려 45%나 감소시키기 때문에 HDL-C와 상관없이 LDL-C 개선만으로도 동맥경화 예방 효과를 볼 수 있지 않을까 생각하는데, 이를 증명할 수 있는 REVEAL 연구가 대규모로 진행 중이어서 결과를 기대해 봅니다. 고위험군인 당뇨병 또는 심혈관질환이 있는 환자를 모두 포함하는 연구인데, CETP 억제를 통해 HDL-C가 얼마나 증가할지 모르지만 스타틴 만큼 넓은 범위의 환자에서 효과가 발휘될지, 아니면 그보다 좁은 범위의 환자에서 효과가 있을지를 흥미롭게 볼 수 있겠습니다.
김상현: CETP를 억제해서 세 가지 요소의 중간 대사를 조절하는데 사람마다 결과가 달라지지 않을까 생각합니다. CETP 억제를 통해 증가한 HDL-C가 콜레스테롤 역수송 대사를 개선시킨다는 것과 내피세포 기능 개선 작용, 항염증 작용 및 항산화 작용을 한다는 것에 대한 검증이 이미 이루어졌기 때문에 기능적 문제는 아닌 것 같습니다. CETP 억제제 중에서도 톨세트라핍, 달세트라핍, 아나세트라핍, 에바세트라핍 등 약제에 따라 HDL-C 증가와 LDL-C 감소 효과에 차이가 있는 것으로 보아 향후 예후에 대한 연구에서 분자적 차이에 따라 연구 결과가 다르게 나올 가능성도 높다고 생각합니다.
김효수: REVEAL 연구 결과에 대해 긍정적으로 기대하고 계시는 것 같습니다. 마지막으로 PCSK9 억제항체가 있었는데, 아토르바스타틴이나 로수바스타틴과 에제티미브를 병용하는 약제가 도입되면 LDL-C 목표치에 도달하지 못할 사람이 거의 없을 것 같지만 그래도 스타틴을 사용하지 못하는 소수의 환자에게 사용될 가능성이 있습니다.
정리·메디칼라이터팀
임세형 기자
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