NSAID, PG 생성억제로 위장관 손상
Aspirin이 합성되기 이전에도 salicylate가 함유된 버드나무 껍질(bark of willow)이 기원전부터 해열제로 사용되어 왔으며, 1897년 독일 Bayer사의 화학자인 Felix Hoffmann이 대표적인 비스테로이드성 소염진통제(non-steroidal anti-infla㎜atory drug; NSAID)인 acetylsalicylic acid를 합성하였다.
이후 개발된 많은 NSAID가 항염증, 해열, 진통 등 여러 작용을 나타냄이 알려졌으며 1971년 John Vane(1982년 Nobel상 수상)에 의하여 소량의 aspirin과 indomethacin이 prostaglandin(PG) 합성효소인 cyclooxygenase(COX)를 억제함이 밝혀졌다.
1990년대에 와서는 COX에는 COX-1과 COX-2가 있음이 보고되었으며 이후에 COX-2 specific inhibitor가 개발되어 임상에서 이용되고 있다.
NSAID가 염증을 감소시키는 효능과 위장관에 미치는 부작용은 모두 cyclooxygenase(COX)의 억제에 의하여 발생한다.
COX는 PG 생합성 과정의 첫 단계인 arachidonic acid를 PG와 thromboxane으로 변환시키는 효소이다.
위와 십이지장에서 주로 생성되는 PG는 PG E2, I2, F2a인데, 이들은 점액 및 중탄산염(bicarbonate)의 생성을 촉진하고 점막 내 혈액 순환을 조절하여 점막 손상을 보호한다.
또한 PG는 위의 점막 장벽(mucosal barrier)을 보존하고 세포 증식을 촉진하는 역할도 한다.
거의 대부분의 NSAID는 PG 생성의 속도제한효소(rate-limiting enzyme)인 COX를 억제하여 PG 생성을 억제하는데, 이러한 작용은 주로 NSAID의 국소적인 효과보다는 전신 작용을 통하여 나타난다.
다른 NSAID는 용량에 비례해서 가역적으로 COX를 억제하지만 아스피린은 비가역적으로COX를 억제하여 아스피린을 끊은 후에라도 새로운 COX 효소가 생성되어야만 PG 생성이 정상화된다.
NSAID를 정주하거나 좌약 형태로 직장으로 주입하여도 위궤양이 발생한다는 것은 NSAID의 부작용이 전신적인 작용을 통한 PG 생성의 감소에 기인함을 말해 준다.
현재 COX는 COX-1과 COX-2의 두 가지 동종형(isoform)이 알려져 있다.
COX-1은 상존형 효소(constitutive enzyme)로서 인체 대부분의 조직에서 발현되어 "housekeeping gene"의 역할을 함으로써 위장관 점막의 보호, 신장으로 가는 혈류량의 조절, 혈소판 기능의 유지 등에 관여한다. 반면 COX-2는 유도형 효소(induced enzyme)로 정상적인 상태의 조직에서는 대부분 발현되지 않으나, 이들 조직에 염증이 발생하면 발현이 증가되는 효소로서 만성 염증 및 악성 종양에서 발현이 증가한다.
"COX-2 가설"에 의하면 NSAID의 치료 효과는 주로 COX-2의 억제로 이루어지며 COX-1의 억제는 위장관의 부작용을 일으킨다고 생각된다.
따라서 최근 COX-2를 선택적으로 억제하는 약제들이 개발되어 사용되고 있으며 이러한 약제들은 위장관 부작용이 기존의 비선택적 NSAID보다 적은 것으로 알려져 있다.
그러나 NSAID의 부작용은 COX-1 억제만으로 완전히 설명되지 않고 있다.
즉, COX-1 유전자 결핍 마우스에서도 NSAID에 의해 궤양과 같은 부작용이 발생하며, prostaglandin 제제인 misoprostol을 투여하더라도 NSAID 궤양을 완전히 예방하지 못한다.
따라서 다른 요인 또는 COX-2의 역할에 제기되고 있으며 실제로 COX-2는 궤양 주변부에 많이 발현되어 상피재생에 관여함을 볼 수 있다.
염증과 궤양치유는 하나의 연속적인 과정으로 볼 때 염증 억제가 궤양 치유도 억제할 수 있는 가능성이 있다.
NSAID에 의하여 PG 생성은 감소하지만 leukotriene과 TNF-α와 같은 물질이 증가되어 endothelial intercellular adhesion molecule(ICAM)의 발현 증가를 통해 중성구를 끌어 들인다.
중성구에서 생성된 산소유리기(oxygen free radical)도 NSAID에 의한 점막 손상에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
그 외에 NSAID에 의한 혈소판 기능 저하는 위장관 출혈을 일으킬 수 있는데 궤양뿐 아니라 다른 원인에 의한 출혈을 악화시킬 수 있다.
NSAID에 의한 위장관 부작용
여러 연구에서 사용된 위장관 부작용의 정의에 따라 차이가 있으나 일반적으로 NSAID를 복용하는 환자의 10~20%가 위장장애를 호소하며 이 때문에 5~15%의 환자가 치료시작 6개월 이내에 NSAID의 복용을 중단한다.
Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System(ARAMIS)의 전향적 연구에 의하면 NSAID를 사용하는 환자의 1.3%가 1년 이내에 심각한 위장관 합병증을 경험한다.
NSAID에 의한 위장관 출혈의 사망률은 5~10% 정도이므로 이를 미리 예측하는 것은 매우 중요하지만 소화불량 증세가 중대한 합병증을 예견하는 인자가 되지 못한다.
현재까지 알려진 위험인자는 Table 1과 같다.
1. 식도
NSAID는 식도의 궤양을 일으키는 대표적인 약제 중의 하나이며 출혈성 식도 궤양의 약 반수의 환자에서 NSAID 복용력이 있다.
또한 기전은 정확히 알려져 있지 않으나 식도의 협착과도 관련이 있다.
약제에 의한 협착이 위식도 역류질환에 의한 협착과 다른 점은 협착 부위와 위식도 접합부 사이의 식도 점막이 정상이라는 점이다.
2. 위십이지장
NSAID에 의해 발생하는 가장 흔한 부작용은 소화불량(dyspepsia)이다.
규칙적으로 NSAID를 복용하는 환자들의 약 15%에서 발생하는 것으로 알려져 있는데 모든 NSAID가 dyspepsia를 일으킬 수 있지만 ketoprofen, tolmetin, mefenamic acid가 dyspepsia를 많이 일으키며 aspirin, salsalate, ibuprofen은 dyspepsia를 적게 일으킨다는 보고도 있다.
NSAID가 dyspepsia를 일으키는 기전은 잘 알려져 있지 않으며 더욱이 상부위장관내시경 검사에서 대부분의 환자에서 궤양이 발견되지 않는다.
다른 NSAID로 바꾸거나 제산제, 위산분비억제제, sucralfate 등을 같이 투여하면 증상을 완화시킬 수 있다.
Dyspepsia 증상이 NSAID에 의한 궤양이나 궤양에 의한 합병증을 예측할 수 있는가에 대해서는 논란의 여지가 있어 dyspepsia를 호소하는 모든 환자들을 대상으로 내시경을 시행할 필요는 없으나 빈혈이 있거나 대변잠혈반응검사가 양성이면 내시경을 시행해 보는 것이 좋다.
NSAID를 복용하면 수시간 내에 점막 내 출혈이 발생하는데 주로 위저부와 위체부에 많이 발생한다. 주로 아스피린이나 산성 NSAID에서 많이 발생한다.
하지만 지속적으로 NSAID를 복용하면 이러한 출혈점은 감소한다.
이러한 출혈점이 넓어지면 상피 세포가 탈락되고 미란이 생기지만 일시적이고 임상적인 의미는 없다.
병리학적 검사를 해 보면 염증 세포의 침윤이 저명하지 않아 "위염"이라고 하기 보다는 "NSAID-induced gastro-pathy"라고 부르는 것이 합당하다.
그러나 일부 환자에서는 미란이 깊어지면서 궤양이 형성된다.
왜 일부 환자에서만 미란이 궤양으로 발전하는지는 알려져 있지 않다.
이들 궤양은 미란과 달리 점막하층을 손상시켜 점막하층에 위치한 혈관에 손상을 주어출혈을 일으키거나 더 깊이 파고 들어가 천공이 발생하기도 한다.
궤양은 NSAID를 사용하기 시작한 처음 한달간 가장 많이 발생한다.
NSAID에 의한 점막 손상이 발생하면 위장관의 점막은 적응 단계를 거치게 되고 이후에는 NSAID에 보다 더 잘 견딜 수 있게 된다.
NSAID에 의한 궤양은 실제 무증상인 경우가 많아 정확한 발생율을 알기 어렵다.
NSAID를 복용하는 환자들을 대상으로 상부위장관내시경을 해 보면 처음 NSAID를 사용하고 3개월 이내에 10~20%에서 위궤양이 발생하고 4~10%에서 십이지장궤양이 발생한다.
그러나 통증이 있거나 출혈, 천공이 동반된 궤양은 이보다 훨씬 적어 NSAID를 사용하고 있는 1년동안 약 3~4.5%에서 발생하는 것으로 추정되고 있다.
위에서 언급한 대로 NSAID에 의한 궤양은 다른 원인에 의한 궤양보다 증상이 잘 나타나지 않는다.
그러나 이같은 무증상의 궤양은 출혈이나 천공과 같은 심각한 합병증이 나타나서야 병원을 찾기 때문에 문제가 된다.
소화성 궤양 출혈로 병원을 방문한 환자들 중 NSAID를 사용한 병력이 있는 환자들은, 그렇지 않은 환자들에 비하여 무증상인 경우가 2배나 된다고 한다.
NSAID가 진통 효과가 있어서인지 그렇지 않으면 NSAID가 이전의 존재하고 있던 무증상의 궤양을 악화시켜 출혈이나 천공을 일으키는지는 확실하지 않다.
또 다른 설명은 NSAID를 사용하여 궤양이 생긴 환자들 중 dyspepsia가 있는 환자들은 증상 때문에 NSAID를 끊게 되고 dyspepsia가 없는 환자만 지속적으로 NSAID를 복용하게 되어 결국 궤양이 악화되어 출혈이나 천공에 이를 수 있다는 것이다.
NSAID의 용량이 높아질수록 궤양의 합병증이 일어날 가능성이 높아진다.
과거에는 모든 NSAID는 동등하게 궤양을 일으킬 수 있다고 생각되었으나 최근에는 궤양에 의한 출혈이나 천공의 위험성에 따라 NSAID를 나누려는 경향이 있다. Table 2와 같다.
최근 심혈관계 질환과 뇌혈관계 질환의 예방을 위하여 아스피린을 사용하는 경우가 증가하고 있으며 의사의 처방 없이 단지 중풍이나 심장병을 예방한다는 이야기를 듣고 아스피린을 복용하는 경우가 많다.
그러나 실험적으로 10㎎의 아스피린도 위 점막의 PG 생성을, 325㎎의 아스피린과 동등하게 억제하며 매일 325㎎ 이하의 아스피린을 복용하는 경우 약 10%에서 위궤양이 발생하고 10㎎의 저용량에서도 위궤양이 발생한다.
매일 325㎎의 저용량의 아스피린, 심지어 75㎎의 아스피린도 위장관 출혈의 위험성을 증가시킨다.
최근 연구에 의하면 저용량의 아스피린을 복용하는 사람들도 일년에 1.2%에서 위장관 출혈로 입원하게 된다.
NSAID와 함께 항응고제를 복용하면 위장관 출혈의 가능성이 약 13배 증가한다.
스테로이드도 단독으로 사용하면 궤양이나 궤양에 의한 합병증의 발생률이 증가하지 않지만 NSAID와 병용하면 궤양이나 궤양으로 인한 합병증이 약 4배, 22배 증가한다.
연령도 독립적인 위험 인자인데 연령이 많은 경우 궤양에 의한 합병증의 가능성이 약 2~5배 높아진다.
어느 연령부터 위험성이 증가하는가에 대해서는 논란의 여지가 있으나 50세 이상부터 위험성이 증가하는 것으로 보인다.
심혈관계 질환이나 당뇨병을 가지고 있는 경우에도 NSAID에 의한 궤양 합병증이나 이로 인한 사망률이 증가한다.
NSAID와 H. pylori는 모두 독립적인 궤양의 위험 인자이다. NSAID는 위궤양을 십이지장궤양보다 많이 유발하지만 H. pylori는 주로 십이지장궤양을 일으킨다.
H. pylori에 의한 궤양과 NSAID에 의한 궤양에는 몇 가지 다른 점이 있다.
H. pylori는 항상 만성활동성위염을 일으키지만 NSAID는 앞에서 언급한대로 병리학적으로 위염을 잘 일으키지 않는다.
그러나 H. pylori는 성인의 약 70%에서 발견되기 때문에 H. pylori를 보균한 성인에서 궤양이 생겼을 때, 이들이 NSAID에 의한 것인지, H. pylori에 의한 것인지를 구별하기 어려운 경우가 많다.
NSAID에 의한 궤양은 NSAID를 끊으면 궤양이 재발하지 않지만 H. pylori에 의한 궤양은 H. pylori를 제균하지 않으면 50~80%에서 재발한다.
또한 H. pylori에 의한 궤양은 증상이 있지만 NSAID에 의한 궤양은 증상이 없는 경우가 많다.
NSAID와 H. pylori 감염과의 관계는 분명하지 않으며 두 가지가 상승 작용을 일으키는 지도 확실하지 않다.
H. pylori를 제균하고 NSAID를 투여하면 궤양의 발생이 적어진다는 견해가 있는 반면 H. pylori를 제균하면 NSAID에 의한 궤양의 치유가 지연되고 궤양의 재발도 차이가 없다는 견해도 있다.
또한 H. pylori가 위궤양에 의한 출혈을 예방한다는 견해도 있어 H. pylori가 NSAID에 의한 궤양을 악화시킨다는 뚜렷한 증거는 없다고 할 수 있다.
그러나 H. pylori와 NSAID가 모두 독립적으로 궤양을 일으킬 수 있고 두 가지 위험 요소가 모두 있는 경우 실제로 어떤 것이 중요한 것인가를 구별하기는 어렵기 때문에 두 가지 위험 요소 모두 제거하는 것이 바람직하다.
3. 소장
NSAID를 복용하고 있는 환자에서 위장관 출혈이 발생하였을 때 상부위장관내시경이나 대장내시경으로 출혈의 원인을 찾을 수 없는 경우를 종종 경험할 수 있다.
소장이 출혈의 원인 병소로 의심은 되지만 확인하기는 어렵다.
출혈 이외에 천공이 발생되는 경우도 있다. 부검을 하여 보면 NSAID를 장기적으로 복용한 경우 8.4%, 대조군은 0.6%에서 소장 궤양이 발견되었다.
같은 연구에서 위궤양과 십이지장궤양이 각각 14%, 10%에서 발견되었지만 소장 궤양과의 상관 관계는 없었으며 매일 300㎎이하의 아스피린을 복용한 경우에도 소장 궤양이 발견되었다.
기전으로는 소장 점막에 주는 직접적인 국소적 영향과 PG 생성 감소에 의한 전신 효과모두 작용할 것으로 보이나 서방정 NSAID의 경우 소장 궤양이 발생하였다는 보고가 있어 직접적인 영향이 중요할 것이라 생각된다.
4. 대장
소장에서와 같이 대장에 대한 NSAID의 영향은 대부분 무증상이다.
보고는 적지만 소장과 같이 대장에서도 NSAID에 의해서 궤양이나 협착이 발생할 수 있다.
원위부 위장관에서는 NSAID에 의한 부작용이 드물고 대부분의 NSAID는 상부 위장관서 흡수되기 때문에 NSAID에 의한 직접적인 자극은 대장 병변에 중요한 역할을 하지는 않는 것으로 보인다. NSAID에 의한 궤양은 전 대장에서 발생할 수 있다.
모든 NSAID는 대장 궤양을 유발할 수 있으며 저용량인 325㎎의 아스피린도 매일 장기간 복용하면, 대장 궤양을 일으킬 수 있고 출혈이나 천공이 동반되는 경우도 있다.
궤양의 병리학적 소견에는 특이한 것이 없다.
대부분이 증례 보고이기 때문에 NSAID와 대장 궤양과의 관련성을 규명하는 것은 어렵다.
한 역학 연구에서 NSAID를 복용하는 경우 대장 궤양에 의한 출혈이나 천공의 합병증이 2배 증가하는 것으로 보고되었다.
NSAID에 의한 소화관 부작용 예방과 치료
NSAID의 사용에 있어 위장관의 증상과 점막손상의 유무가 일치하지 않고 합병증의 발생빈도가 높기 때문에 점막손상의 예방에 중점을 두는 것이 최근의 추세이다.
점막 손상의 위험을 없애는 가장 확실한 방법은 가능한 한 NSAID를 사용하지 않는 것이며, 항염증보다는 진통이 사용 목적일 때에는 NSAID의 용량을 줄이거나 acetaminophen으로 대체하는 것이 중요하다.
또한 가능하면 COX-2 specific inhibitor를 선택하는 것도 위장관 부작용을 감소시킬 수 있는 좋은 방법이다. 고위험군에서는 예방요법이 도움이 된다.
Misoprostol(200㎍ q.i.d)은 NSAID에 의한 위궤양과 십이지장 궤양의 예방에 효과가 있다.
그러나 misoprostol의 사용에도 불구하고 NSAID에 의한 소화장애 등의 증세는 개선되지 않는다.
따라서 misoprostol은 NSAID에 의하여 발생되는 위장장애 등의 증상을 조절하기 위해서는 사용되지 않는다.
Misoprostol의 사용에서 가장 문제가 되는 것은 설사와 복통과 같은 합병증이 흔하다는 점이다.
한 연구에 의하면 설사의 빈도는 위약군에서 13%, misoprostol 100㎎ q.i.d군에서 25%, 200㎎ q.i.d군에서 39%였다.
또 다른 부작용으로는 자궁의 수축력을 증가시키는 것인데 이로 인하여 자연 유산이 유발될 수 있다. 그러므로 misoprostol은 가임기 여성에서는 금기이다.
Misoprostol 예방 요법에 대한 분명한 지침은 없으나 위십이지장이 발생할 위험도가 높은 고위험군(소화성 궤양의 과거력, 고용량의 NSAID, 스테로이드 제제를 함께 사용하고 있는 환자, 심각한 동반질환을 가지고 있는 환자, 고령)을 대상으로 사용하는 것이 타당하다고 생각된다.
Proton pump inhibitor(PPI)는 misoprostol보다 부작용은 적으면서 NSAID에 의한 궤양에 대한 예방효과는 비슷하다고 보고된 이후 PPI가 하루 한번만 투여해도 되고 부작용도 적으며 증상완화의 효과가 있으므로 널리 사용되고 있다.
특히 H2-blocker는 표준용량에서 위궤양 발생을 감소시키지 못하므로 십이지장 및 위궤양 발생을 동시에 예방하기 위해서는 PPI 제제를 사용할 수 밖에 없다.
최근 COX-2 specific inhibitor가 소개된 이후 미국에서는 NSAID 처방의 반정도가 COX-2 specific inhibitor로 바뀌었으나 국내에서는 가격문제로 인하여 아직 널리 사용되지 못하고 있다.
Celecoxib나 rofecoxib와 같은 COX-2 specific inhibitor는 기존의 비선택적 NSAID 보다 위점막 손상이 훨씬 적어 궤양 발생률이 위약군과 비슷하다는 보고가 많이 나왔으며 미국에서는 비용효과면에서도 우수하다고 한다.
따라서 고위험군에서 COX-2 선택적 길항제를 사용하는 것도 좋은 예방법이다.
어떤 환자가 위십이지장 궤양이나 이로 인한 합병증을 잘 일으킬 수 있는지 명확히 알수 없기 때문에 NSAID를 투여하고 있는 환자에서 어떠한 경우 내시경 검사를 해 보아야 하는지에 대한 정확한 지침은 없다.
특히 NSAID를 사용하고 있는 환자에서는 궤양이 발생한다고 하더라도 증상이 없는 경우가 많기 때문에 주의를 요한다.
또한 환자의 증상과 점막손상간의 관련성이 낮기 때문에 NSAID를 치료받고 있는 환자에서 증상이 있을 때 모두 내시경 검사를 시행하는 것도 효과적이지 못하다.
따라서 궤양 발생의 위험도가 낮은 환자에서는 우선 약제의 변경, NSAID의 감량, H2 차단제의 선택적인 사용 등을 고려할 수 있다.
이러한 방법에도 증상이 계속되거나 출혈과 같은 합병증이 의심되는 경우에는 내시경을 시행하여야 한다.
NSAID에 의한 소화성 궤양의 치료방침에 대해서는 아직까지 논란이 계속되고 있다.
일반적으로 NSAID에 의한 위점막 병변의 예방에 효과적인 misoprostol은 치료에 있어서 기존의 H2-blocker 보다 효과가 떨어지는 것으로 보고되고 있고 sucralfate의 효과도 현재까지 확인되지 않고 있다.
NSAID를 중단할 수 있는 경우에는 H2-blocker 와 PPI를 모두 사용할 수 있으나 NSAID를 계속 복용시 위십이지장 궤양의 치유를 촉진하기 위해서는 PPI 제제만이 효과가 있다.
정확한 치료기간이 정해진 것은 없지만 일반적으로 궤양이 크거나 NSAID를 계속 사용해야 하는 경우 더 긴 치료기간이 필요하다. 또한 활동성 궤양이 있거나 소화성 궤양의 병력이 있으면 H. pylori에 대한 치료를 해주는 것이 필요하다. 장기간의 NSAID 치료를 시작하기 전에 H. pylori를 제균하는 것은 일반적으로 권장되지 않고 있다. Table 3과 같다.
요 약
NSAID는 염증, 발열, 진통에 대한 우수한 약리작용을 가지고 있어 임상에서 광범위하게 사용되고 있으나 매우 다양한 부작용을 가지고 있다.
특히 소화관의 부작용은 환자의 사망을 가져올 수 있을 정도로 매우 중요하다.
따라서 임상에서 NSAID를 처방시 정확한 적응증을 가지고 최소 용량을 최소 기간 동안 사용하는 것이 중요하며 이에 따른 부작용을 숙지하고 있어야 한다.
소화관에서는 식도, 위, 소장, 대장에 걸쳐 모든 장기에서 궤양, 협착, 출혈 등의 합병증이 가능하다.
NSAID를 사용하고 있는 환자에서 이러한 문제가 발생시에는 조기에 진단하고 적절한 치료를 하는 것이 매우 중요하다.
또한 환자에서 이러한 부작용이 발생될 수 있음을 미리 알려주는 것도 필요하다.
