> CME > 비뇨기과, 부인과
남성 하부요로증상의 최신 치료요법
정리·메디칼라이터부  |  webmaster@monews.co.kr
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
[0호] 승인 2013.03.05  11:33:04
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn

남성 하부요로증상 치료를 위한 Naftopidil의 효과


전립선비대증과 하부요로증상

전립선비대증(benign prostate hypertrophy, BPH)은 중장년층 남성의 조직학적 상태로, 증가된 수의 전립선 상피세포(epithelial cell)와 기질세포(stromal cell)가 혼합되어 구성된 선종(adenoma)으로 정의된다.

BPH로 인한 전립선 크기의 증가(benign prostatic enlargement)는 방광출구폐색(bladder outlet obstruction, BOO)을 유발하고 하부요로증상(lower urinary tract symptoms, LUTS)으로 진행하게 된다.

조직학적 BPH의 유병률은 연령에 비례해 증가하며 60세 이상의 남성에서는 유병률이 50% 이상인 것으로 알려져 있다(Walsh P. Campbell’s Urology. WB Saunders, 2002;1297-336).

일본 홋카이도 시마마키군과 미국 미네소타주 옴스테드 카운티에서 연령에 따른 전립선의 부피를 측정한 결과, 일본에서 50대 남성의 평균 전립선 부피는 16 mL이고, 80대 남성은 평균 21 mL로 연령 증가에 따라 점차적으로 증가했으며, 미국 남성의 경우도 연령 증가에 따라 전립선의 평균 부피는 증가했다.

다만, 미국 남성의 평균 전립선 부피는 키, 몸무게 등을 보정한 후에도 일본 남성의 평균보다 높은 수치를 나타냈다. 일본과 미국에서 연령 10년 증가당 전립선 부피의 단면적(cross-sectional) 증가는 각각 1.5 mL와 5.5 mL였다(J Urol 1996:155:1324-7).

한편 프랑스, 영국, 캐나다, 스페인, 네덜란드, 미국 및 일본 등 여러 국가에서 중등도 및 중증의 남성 LUTS 의 연령별 유병률을 연구한 결과, 일본의 유병률이 가장 높게 나타났는데 그 이유는 명백히 밝혀지지 않았으며, 모든 국가에서 일관되게 연령 증가에 따라 유병률은 증가했다(Int J Urol 1997;4:233-46).

남성 LUTS의 치료약물

남성 LUTS에 사용되는 치료약물 중 가장 높은 빈도로 처방되는 α1-아드레날린 수용체 길항제(α1-adrenoceptor antagonist 또는 α1-blocker)는 전립선 평활근에 대한 내인성 노르아드레날린의 영향을 억제해 전립선의 긴장도와 방광출구의 폐색 즉, 동적폐색(dynamic obstruction)을 감소시키는 것으로 알려져 있다.

대표적인 약물로는 tamsulosin, naftopidil, silodosin, terazosin, alfuzosin 및 doxazosin 등이 있다.

두 번째로 처방빈도가 높은 5α-환원효소 억제제(5α-reductase inhibitor)는 전립선 기질세포에서 테스토스테론(testosterone)을 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone)으로 전환하는 5α-환원효소를 차단해 비대해진 전립선에 기인한 정적폐색(static obstruction)을 감소시키며, 대표적인 약물로는 dutasteride와 finasteride가 있다.

과민성방광증상에 사용되는 항무스카린제(antimuscarinic drug)는 배뇨평활근의 표면에 있는 무스카린 수용체의 자극을 억제 또는 감소시켜 방광의 평활근 수축을 감소시키며, 대표적 약물로 tolterodine, darifenacin, fesoterodine, oxybutynin, propiverine 및 trospium chloride 등이 있다.

식물요법(phytotherapy)은 여러 가지 서로 다른 식물추출물을 의학적 용도로 사용하고, 증상완화에 사용하며, in vitro에서 항염증 작용 및 항남성호르몬 작용이 있는 것으로 알려져 있다.

그 밖에 발기부전증에 사용되는 약물로 phosphodiesterase (PDE)-5 억제제가 있는데 이는 세포 내 c-GMP의 농도 및 활성을 증가시켜 배뇨근, 전립선 및 요도의 긴장도를 감소시키며, 대표적인 약물로 sildenafil, tadalafil 및 vardenafil 등이 있다.

현재 일본에서 남성 LUTS에 대해 사용 가능한 의학적 치료법 중 가장 많이 사용되는 요법은 tamsulosin, silodosin, naftopidil, dutasteride, 식물요법 및 기타 순이다. 의학적 치료법의 선택은 환자의 상태와 증상에 따라 결정하게 된다.

α1-blocker의 아형 선택성과 효능과의 관계

인체 내 α1-아드레날린 수용체는 α1A,α1B, α1D의 세 가지 아형(subtype)으로 구분된다. α1-blocker는 각 아형에 서로 다른 친화성을 갖는데, silodosin은 α1A 수용체에 매우 높은 선택성을 가지는 반면, naftopidil은 다른 약물에 비해 α1D에 더 높은 선택성을 갖는다(Mol Pharmacol 1995;48:250-8 & Jpn J Pharmacol 1999;79:447-54).

BPH에 이차적으로 LUTS을 동반한 남성의 전립선 생검조직에서 실시간 역전사 중합효소 연쇄반응(real time reverse trans-criptase polymerase chain reaction, real time RT-PCR)법으로 α1-아드레날린 수용체 아형의 발현 정도를 정량했는데, 인체 전립선에서 α1A뿐 아니라 α1D 또한 우세한 것으로 나타났다(α1A, α1B 및 α1D 각각 41.2 %, 9.8 % 및 49.1%).

쥐와 인체의 정상 방광조직에서는 α1A-아드레날린 수용체가 우세하며, α1D-아드레날린 수용체는 정상 방광에서는 낮은 정도로 발현되나, BOO 이후에 유전자발현의 증가(up-regulation)가 일어난다(J Urol 2002;167:1513-21 & J Urol 2003;170:649-53).

또한 요로상피(urothelium)에서 α1D-아드레날린 수용체의 발현이 확인됐으며 모든 요로상피세포의 세포질에서 관찰됐다(J Urol 2006;175:358-64).

같은 연구에서 의식이 있는 쥐의 방광 내로 아세트산을 주입하고 방광내압곡선을 측정했을 때 방광의 수축 간 간격(intercontraction interval)이 감소했다. 이때 외경정맥으로 투여한 naftopidil은 아세트산의 흥분 효과를 억압해 방광수축의 간격을 유의하게 증가시켜 대조군의 85%까지 회복시켰다.

실제 아세트산의 주입은 구심신경(afferent nerve)의 활성을 증가시켰으며 naftopidil은 증가된 구심신경의 활성을 30 % 감소시켰다. 따라서 방광 및 요도상피의 α1D-아드레날린 수용체는 배뇨반사의 조절인자로 작용하는 것으로 추정된다.

한편 α1D-아드레날린 수용체 유전자제거 생쥐(knockout mouse)를 사용한 연구에서 α1D-아드레날린 수용체는 생쥐 요로상피의 우산세포(umbrella cell)에 국한되어 존재하는 것으로 관찰됐으며 야생형 (wild type) 생쥐는 노르아드레날린의 방광 내 주입에 의해 수축 간 간격이 용량의존적으로 감소했다.

그러나 α1D-아드레날린 유전자제거 생쥐의 경우는 노르아드레날린의 주입에 의해 수축 간 간격에 아무런 변화도 나타내지 않았다. 즉 노르아드레날린에 의한 배뇨반사의 촉진에 α1D-아드레날린 수용체가 주되게 작용한다는 것을 시사했다.

또한 야생형 생쥐에 정맥주입한 노르아드레날린은 수축 간 간격을 변화시키지 못했으며, 이는 국소적으로 분비된 노르아드레날린이 요로의 α1D 아형에 의해 매개되는 배뇨반사에 중요한 역할을 한다는 것을 뜻한다.

또 다른 연구에서 α1D-아드레날린 유전자 제거 생쥐는 야생형 생쥐에 비해 방광용적 및 배뇨량이 유의하게 높아 α1D-아드레날린 수용체가 방광기능 조절에 중요한 역할을 하고 있다는 것을 나타냈다(J Urol 2009;174:370-4).

한편, 최근 BPH 환자의 전립선 생검조직에서 α1D-아드레날린 수용체 아형의 mRNA 발현과 특정 아형에 선택적인 α1-blocker의 임상적 효능과의 상관관계를 평가한 연구가 발표됐다.

이 연구는 무작위 배정된 총 33명의 tamsulosin 투여군 및 총 28명의 naftopidil 투여군에 12주간 각 약물을 투여한 후 전립선 생검조직을 채취해 α1-아드레날린 수용체 아형의 발현을 RT-PCR로 분석했다.

연구 결과, 총 34명의 환자에서 α1A 아형이 우세했으며 총 27명의 환자에서는 α1D 아형이 우세한 것으로 나타났다.

이때, 각 환자에서 국제전립선증상점수(international prostate symptom score, IPSS)의 개선으로 두 약물의 효능을 비교한 결과, naftopidil은 α1D 아형이 우세한 환자에서 더욱 효과적이었으며 tamsulosin은 α1A 아형이 우세한 환자에서 더욱 효과적이었다.

이는 두 약물의 효능 차이가 환자에서 우세한 α1-아드레날린 수용체의 아형과 관련이 있다는 것을 의미하며, BPH 환자의 전립선에서 α1-아드레날린 수용체 아형의 발현 정도가 아형에 선택성을 갖는 α1-blocker의 효능에 대한 예측인자가 될 수 있다는 것을 시사한다(J Urol 2008;179:1040-6).

한편 34명의 BPH를 동반한 LUTS 환자에서 naftopidil과 tamsulosin의 효능을 비교한 무작위 교차연구에서 환자들을 두 군으로 나눠 naftopidil 또는 tamsulosin 을 4주간 투여하고, 1주간의 약효 세척기간(washout period)을 가진 후 약물을 교환해 다시 4주간 투여했다. 약물의 임상적 효능은 LUTS의 개선, 삶의 질, 요류검사(uroflowmetry) 및 압력요류검사(pressure flow study)를 통해 평가했다(BJU Int 2006;97:747-51).

약물 투여 후 IPSS는 저장증상(storage symptom) 및 배뇨증상(void symptom) 모두에서 유의하게 개선됐으며, IPSS에서 두 약물 간에 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다. 저장증상 중 야간뇨는 naftopidil이 tamsulosin보다 유의하게 더욱 효과적이었다<그림 1>.


압력요류검사에서 최초배뇨요의(first desire to void) 및 최대배뇨요의(maximum desire to void)를 느끼는 주입용량이tamsulosin 보다 naftopidil 투여 시 유의하게 높았다<그림 2>.


결론적으로 naftopidil과 tamsulosin은 BPH을 동반한 LUTS 환자에서 유사한 효능을 나타냈으며, naftopidil이 tamsulosin보다 야간뇨 증상에 더 효과적이었다.

이는 naftopidil 투여에 의해 방광의 불수의 수축(involuntary contraction)이 사라지고 최초배뇨요의 주입용량이 더욱 크게 증가한 것과 관련이 있는 것으로 추정된다.

Naftopidil과 성기능장애

α1-blocker에 의해 나타나는 부작용 중 하나는 사정장애(ejaculation disorder)로 알려져 있는데, 인체 정낭(seminal vesicle)에서 우세한 α1-아드레날린 수용체의 아형이 α1A로 밝혀져 약물에 따라 다르게 나타나는 사정장애 또한 α1-blocker가 갖는 아형 선택성에 의해 결정되는 것으로 추정된다(Int J Urol 2006;13:1311-6).

또한 건강한 남성에서 α1A 아형에 높은 선택성을 가진 silodosin을 사용해 컬러도플러 초음파 촬영술로 분석한 연구에서 사정 시 silodosin 투여 전에는 방광경부가 열리지 않으나, 투여 후 2시간에서 방광경부가 열리고 사정관을 통해 요도로 분출되어야 할 정액의 흐름 중 소량의 정액이 방광 내로 유입되는 역행성 사정이 관찰됐다(Int J Urol 2008;15:915-8).

한편, 50~80세의 BPH을 동반한 남성 136 명에서 LUTS 및 발기부전과 사정장애에 대해 세 가지 α1-blocker의 영향을 살펴본 연구에서 환자들을 무작위로 세 군으로 나눠 naftopidil, silodosin 또는 tamsulosin을 12 주간 투여 받은 후 치료 효과로 IPSS, 삶의 질 지표, 국제발기기능지표(international index of erectile function-5, IIEF-5), 사정 설문지, 최고요속(Qmax) 및 배뇨후 잔뇨량을 평가했다(Int J Urol 2011;18:225-30).

IPSS와 Qmax는 투여 4주 후 세 가지 약물 모두에서 유의한 증상개선이 관찰됐으며 약물 간 유의한 차이는 없었으나, IIEF-5는 naftopidil에서만 유의한 개선 효과가 나타났다. 약물투여 중의 성기능장애 및 사정장애의 발현율은 naftopidil 투여 시 낮은 반면, silodosin 투여 시 환자의 24%에서 사정장애를 호소했다.

즉 α1A 아형에 높은 선택성을 가진 길항제가 쉽게 사정장애를 유발한다는 것을 나타내며, 이는 주로 정액배출의 억제에 인한 것으로 추정된다.

신경성장인자와 하부요로증상

최근 들어 요로상피세포가 국소적인 화학 및 기계자극에 반응해 방광 구심신경에 신호를 보냄으로써 방광의 활성 조절에 중요한 역할을 할 것이라는 증거가 계속해서 제시되고 있다.

요로상피세포는 감각분자(sensory molecule)를 유전자발현하고 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF) 및 substance P와 같은 많은 신경전달물질들을 분비하는데, NGF는 BPH, 간질성 방광염 및 특발성 과민성방광 환자에서 증가되는 것으로 알려져 있다.

대조군에 비교해 과민성방광 환자에서 NGF가 증가했고, NGF를 쥐의 방광 내에 투여했을 때 방광의 과반응성이 나타난다는 결과가 보고됐다(Neurourol Urodyn 2008;27:417-20 & J Urol 2001;165:975-9).

만성전립선염/만성골반통증 증후군 환자에서 NGF와 증상의 심각도 및 치료에 대한 반응의 상관관계를 알아보기 위한 연구에서 NIH 만성전립선염 증상점수(NIH chroic prostatitis symptom index, NIH-CPSI)가 15 이상인 20명의 만성전립선염/만성골반통증 증후군 환자군을 증상이 없는 4명의 대조군과 전립선액(expressed prostate secretion, EPS) 내의 NGF 농도를 비교했으며 치료 후의 NGF의 농도와 NIH-CPSI의 상관성을 평가했다.

치료는 식물요법으로 cernitin pollen extract, naftopidil, 자기자극술(magnetic stimulation) 및 항생제를 사용했다.

연구 결과, 전립선액 중의 NGF의 농도는 만성전립선염/만성골반통증 증후군 환자에서 대조군보다 더 높았으며, 만성전립선염/만성골반통증 증후군 환자에서 NGF의 농도와 NIH-CPSI로 평가된 임상증상 간에 상관관계가 관찰됐다.

또한 naftopidil을 투여한 환자 6명 중 5 명에서 증상의 경감이 관찰됐으며, NGF의 감소와 통증점수의 개선 간에는 신경인자의 감소가 클수록 임상증상이 개선 정도가 큰 양의 상관관계가 성립했다.

결론적으로 현재 한국에서 naftopidil은 임상적으로 사용가능하며 BPH에 기인한 LUTS을 동반한 환자에서 과민성 방광 및 야간뇨에 효과적으로 사용할 수 있다.

Naftopidil에 의해 유발되는 사정장애의 발병률은 α1A-아드레날린 수용체 아형에 높은 친화성을 가진 tamsulosin 및 silodosin보다 낮을 것으로 생각되며, 앞으로 성기능에 대한 영향 평가를 포함한 단기 및 장기 연구가 필요할 것이라고 본다.

Q&A

Q: 한국에서는 BPH의 관리를 위해 6종류의 서로 다른 α1-blocker들을 사용하고 있습니다.

Watanabe 교수께서는 α1-아드레날린 수용체의 아형별로 서로 다른 친화성을 가진 α1-blocker의 장기 사용에 대해 경험이 많으신 것으로 알고 있습니다.

임상진료 시 아형 선택적인 α1-blocker를 사용하실 때 어떤 기준으로 선택하십니까?

A: 가장 먼저 고려할 기준은 상대적으로 젊은 BPH 환자에서는 사정장애의 발현율이 낮은 naftopidil을 선택해야만 한다는 것으로 이는 매우 중요합니다.

한편, 배뇨증상으로 힘들어 하는 중년 이후의 환자에서는 α1A-아드레날린 수용체 아형에 선택성이 높은 silodosin을 선택하게 됩니다.

사실 배뇨증상에 대한 효과는 tamsulosin, naftopidil 및 silodosin 세 약물 간에 큰 차이가 없다고 생각하며 절박뇨 및 빈뇨 특히, 야간뇨로 힘들어 하는 경우 naftodipil이 좋은 효과를 낼 것으로 봅니다.
  태그
정리·메디칼라이터부의 다른기사 보기  
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn 뒤로가기 위로가기
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
자동등록방지용 코드를 입력하세요!   
확인
- 200자까지 쓰실 수 있습니다. (현재 0 byte / 최대 400byte)
- 욕설등 인신공격성 글은 삭제 합니다. [운영원칙]
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
여백
여백