- AMG145, 2012 AHA에 이어 Landet에 추가 2상연구 발표
특히 암젠사의 AMG 145는 지난 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 GAUSS, RUTHERFORD 연구로 주목받은데 이어, Lancet 12월 8일자에 MENDEL, LAPLACE-TIMI 57 연구를 발표해 지속적으로 관심의 끈을 이어가고 있다. 무엇보다 4개 연구에서 타깃으로 한 환자군이 모두 다르다는 점이 눈에 띈다. 이 연구들은 2상임상이지만 결과가 모두 긍정적으로 나온만큼 3상연구로 이어지는데 장애물은 없을 것으로 보인다.
현재 PCSK9 억제항체는 암젠사의 AMG 145 이외에도 화이자의 RN316, 사노피·리제네론사의 REGN727/SAR236553가 나와있는 상황이다. 모두 2상임상에서 긍정적인 결과를 보인만큼 이후의 경쟁구도도 기대케 해주고 있다.
▲MENDEL 연구
- Lancet. 2012;380:1995
AMG 145는 임상시험들에서 총 6개의 잠재적인 전략로 평가했다. 크게 2주 단위 투여전략과 4주 단위 투여전략으로 구분한 가운데 2주 전략에서는 70 mg, 105 mg, 140 mg, 4주 전략에서는 280 mg, 350 mg, 420 mg으로 나눠서 평가를 진행했다.
MENDEL 연구에서는 고콜레스테롤혈증 환자에 대한 단독요법의 효과를 알아봤다. 대상군은 406명으로 AMG 145 6가지 전략군에 2주 단위 위약군과 4주단위 위약군, 1일 1회 이제티마이브 10 mg를 추가해 각각 45명씩 배정됐다.
이들은 별도의 지질치료는 받지 않았다. 유럽, 미국, 캐나다, 호주 등의 52개 센터에서 환자들을 모집했고. 대상군의 나이는 18~75세, LDL-콜레스테롤(LDL-C)은 2.6~4.5 mmol/L(100~174 mg/dL), 평균값은 3.7 mmol/L(143 mg/dL)였다. 1차 종료점은 12주째 LDL-C의 수치 변화였다.
결과 AMG 145는 유의하게 LDL-C를 낮춘 것으로 나타났다. 2주 단위 투여군은 70 mg군은 41%, 105 mg군은 43.9%, 140 mg군은 50.9%, 위약군은 3.7% LDL-C가 감소했다. 4주 투여군에서는 280 mg군 39%, 350 mg군은 43.2%, 420 mg군은 48% 감소했고, 위약군은 4.5% 증가했다. 에제티미브군은 14.7% 감소했다.
치료기간 중 유해사건은 AMG 145군에서 50%, 위약군 46%, 에제티미브군 58%로 비슷했다. 사망 또는 중증 유해반응 보고는 없었다.
▲LAPLACE-TIMI 57 연구
- Lancet. 2012;380:2007
LAPLACE-TIMI 57 연구에서는 스타틴 이후의 치료전략으로의 효과를 평가했다. 대상군은 스타틴을 복용하고 있는 안정형 고콜레스테롤혈증 환자들로, 미국, 캐나다, 덴마크, 헝가리, 체코 등의 78개 의료기관에서 모집했다.
대상자들은 631명으로 이제티마이브 여부에 상관없이 스타틴을 고정된 용량으로 복용하고 있었고, LDL-C가 2.2 mmol/L(85 mg/dL) 이상인 이들이었다. 연구내 AMG 145군은 MENDEL 연구와 동일하게 2주단위 투여전략 70 mg군, 105 mg군, 140 mg군과 4주단위 투여전략 280 mg군, 350 mg군, 420 mg군이었다. 각 단위투여군마다 위약군을 배치했다. 1차종료점은 12주째 LDL-C 감소였다.
연구결과 2주요법군에서는 LDL-C가 41.8~66.1% 감소했고, 4주요법군에서는 41.8~50.3%가 감소했다. 치료와 연관된 중증 유해반응은 없었다. 유해반응은 AMG 145군에서 8%, 위약군 7%로 비슷하게 나타났다.
타깃환자군·치료전략 확대…효과는 균등하게
이번에 게재된 2개의 2상연구는 2012 AHA 연례학술대회에서 발표된 GAUSS, RUTHERFORD 연구와 비교했을 때 대상 환자군이나 치료전략 측면에서 한 발 더 전진했다는 느낌을 주고 있다.
GAUSS 연구는 스타틴을 복용할 수 없는 환자 대상, RUTHERFORD 연구는 스타틴을 복용중인 LDL-C 100 mg/dL 타깃에 도달하지 못한 환자 대상이었다. 이에 비해 MENDEL 연구에서는 고콜레스테롤혈증 단독요법을, LAPLACE-TIMI 57 연구에서는 스타틴을 복용 중인 안정형 고콜레스테롤혈증 환자들을 대상으로 하고 있다.
약물 투여전략에서도 GAUSS 연구는 4주단위 280 mg, 350 mg, 420 mg만 평가했지만, MENDEL, LAPLACE-TIMI 57 연구에서는 2주단위 투여전략 70 mg군, 105 mg군, 140 mg을 추가해 평가했다.
AMG 145는 이제까지의 2상임상에서 중증 유해반응 증가없이 LDL-C를 효과적으로 감소시켰다는 결과를 보여왔다. 각 연구의 연구진들 역시 3상임상에 대한 전망이 밝다고 평가하고 있다. 스타틴 외 추가적인 치료전략이 필요한 환자들(unmet needs)이 제시되고 있는 가운데 PCSK9 억제항체의 향후 행보에 관심이 모이고 있다.
▲GAUSS·RUTHERFORD 연구
근육관련 부작용으로 스타틴을 복용하지 못하는 이들을 대상으로 한 GAUSS 연구에서는 12주째 평가에서 4주단위 투여전략 280 mg군에서 41%, 350 mg군 43%, 420 mg 51%의 LDL-C 감소폭을 보였다. 특히 위약군+에제티미브군에서는 15% 감소한데 비해 AMG 145 420 mg+에제티미브군은 63%가 감소했다. 또 LDL-C 100 mg/dL 미만에 도달한 비율은 280 mg군 47%, 350 mg군 53%, 420 mg군 61%, 420 mg+에제티미브 90%, 위약군+에제티미브군 7%였다.
RUTHERFORD 연구에서는 스타틴, 에제티미브, 담즙, 나이아신 등을 4주 이상 투여했음에도 LDL-C 100 mg/dL 미만으로 조절되지 않는 이들을 대상으로 4주단위 투여전략 AMG 350 mg, 420 mg의 효과를 평가했다. 이들은 LDL-C 100 mg/dL 이상, 중성지방 400 mg/dL 이하였다. 12주째 평가에서 350 mg군은 LDL-C 43%,420 mg군은 55%가 감소한 것으로 나타났다.
▲RN316·REGN727/SAR236553
한편 화이자의 PCSK9 억제항체인 RN316도 2상임상에서 4주단위 투여전략 0.25 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg 4개 용량에 대한 연구를 진행, 12주째 LDL-C, HDL-C, 중성지방, 총콜레스테롤 수치의 변화를 평가했다. 결과 3, 6 mg군에서 중성 지방외 콜레스테롤 수치를 유의하게 변화시켰다. 특히 LDL-C는 25 mg/dL 이상의 감소폭을 보였다. 이와 함께 HDL-C의 증가를 보였다는 점도 강점으로 꼽혔다 .
사노피와 리제네론사의 REGN727/SAR236553의 2상임상은 지난 5월 Lancet 온라인판에 발표된 바 있다. 연구에서는 스타틴과 식이요법에도 불구하고 LDL-C 100 mg/dL 이상인 환자들과 이형가족성 고콜레스테롤혈증 환자 77명을 대상으로 했다. 대상군은 4주단위 투여전략 150 mg군, 200 mg군, 300 mg군, 2주단위 투여전략 150 mg군, 위약군으로 구분했다.
12주째 평가에서 LDL-C는 4주단위 150 mg군에서 28.5%, 200 mg군에서 31.54%, 300 mg군에서 42.53%가 감소했다. 2주단위 150 mg군은 67.9%가 감소했고, 위약군은 10.65%가 감소했다. 연구진은 고용량 스타틴으로도 LDL-C가 높거나 이형가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에게 적용할 수 있을 것이라고 평했다.
임세형 기자
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