2012 AHA 하이라이트

1. 2012 AHA, '맞춤치료 실제 접근전략'에 초점

2. 스타틴 안전성, 지질 프로파일 개선전략

3. 스타틴 관련 포스터연구 하이라이트

4. 스타틴 위험도 해결전략에 머리 맞대

5. 항응고제 신약처방, 출혈과 신장에의 영향 감안해야

6. ACS 대상 항혈전신약, 위험대비 혜택에 초점

7. JNC8, ATP4, 2013년 2월 발표 전망



올해 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 주목을 끈 주제 중 하나를 꼽으라면 지질 프로파일 개선 전략이다. 특히 LDL-C 관리 전략을 강조하는 것에서 벗어나 HDL-C와 중성지방(TG) 개선에도 관심을 가져야한다는 견해가 많았다. 전문가들은 환경의 변화, 인종간 차이, 유전자 다양성 등으로 인해 지질 프로파일도 일관성을 보이지 않는 경우가 많다고 강조하면서 LDL-C외에도 HDL-C와 중성지방 관리전략을 피력했다. 아울러 LP, APO 등의 마커도 예의주시할 필요가 있다고 언급했다. 또 다른 핫이슈는 스타틴의 처방 전략이다. 그 중에서도 안전성이다. 올해 2월 FDA가 스타틴의 라벨을 대거 변경하면서 스타틴의 안전성에 대한 관심이 불가피해졌는데 이를 AHA가 놓치지 않았다.

지질 구성요소별 관리 재 강조


지난해에 이어 올해에도 개별적인 지질 관리가 다시 한번 강조됐다. 그 중에서도 올해는 이른바 좋은 콜레스테롤이라고 하는 HDL-C 관리의 중요성을 꼽았다. 우리나라 환자들의 경우 LDL-C는 높지 않으면서 중성지방은 높고 HDL-C가 낮은 현실을 반영하면 의미있는 메시지다.

5일 협회는 대규모 플레너리 세션 주제중 하나로 지질 요소인 HDL-C를 선정하고 심혈관질환과의 상관관계를 집중 조명했다. 이날 발표된 내용은 심혈관질환 예방에 있어서 HDL 메타볼리즘과 기능이다. 또 HDL-C의 위험 요소와 리스크 마커가 언급됐다. 아울러 효율적인 치료법으로 HDL-C를 보다 쉽게 관리할 수 있는 CEPT 억제제에 대한 이야기도 거론됐다.

사실 HDL-C는 LDL-C보다는 관리질환 중요도가 떨어져 왔던 게 사실이다. 그 배경은 아직 HDL-C 조절과 심혈관질환 감소의 관계가 입증되지 않았기 때문이다. 그러나 최근 유전자 다양성으로 인해 LDL-C는 정상범위이지만 HDL-C가 낮은 환자들이 늘어나면서 새로운 관심사로 떠오르고 있다.

이와 관련 펜실베니아의대 Daniel J Rader 교수는 "HDL-C의 기전을 보면 항염증, 항혈전 기능 등 심혈관질환에 영향을 주는 기능에 관여하고 있는 만큼, 관리를 소홀히하면 심혈관 위험 증가로 이어질 것으로 보고 있다"면서 "이러한 가능성에 주목하면서 HDL-C 레벨변화에 따른 심혈관 예방효과에 관심이 커지고 있다"고 말했다.

하지만 HDL-C를 높이면 심혈관질환 위험을 예방한다는 임상연구는 아직 없다. 때문에 HDL-C가 리스크 팩터냐 리스크 마커냐에 대한 논란이 제기돼 왔다. UCLA의대 심장내과 Alan M Fogelman 교수는 "HDL-C 레벨이 상승하면 심혈관 사건이 줄어든다는 근거가 아직 없어 이 논란의 결론은 나지 않았다"면서도 "그러나 학계서는 HDL-C가 심혈관질환을 유발하는 리스크 팩터 또는 리스크 마커라는 사실을 인지하고 있다. 이에 맞는 치료전략에도 관심을 보이고 있는 것이 이를 증명한다"고 말했다.

이러한 전문가들의 견해가 좀더 설득력을 얻으려면 근거가 있어야 하는데, 안타깝게도 HDL-C를 표적으로 하는 치료제는 아직 없다. 좀 더 정확하게 표현하면 개발이 쉽지 않은 상황이다.

화이자가 CETP 억제제 토르세트라핍을 개발하다 독성으로 인한 위험이 늘어나면서 임상을 중단했고 로슈 역시 달세트라핍 개발 중 혈압상승 등 치명적 이상징후가 발생해 개발을 중단한 상태다.

현재 남은 후보물질은 두 개. 머크가 아나세트라핍을 개발하고 있으며, 릴리가 에바세트라핍을 개발 중이다. 이 중 아나세트라핍은 HDL-C를 무려 120%까지 상승시키고 LDL-C도 최대 30% 낮추는 것으로 알려져 있어 귀추가 주목되고 있다.

뉴욕 프레스바이테리안병원 Alan Tall 박사는 "이미 두 개의 약물이 개발에 실패하면서 분석을 철저히 한 것으로 안다"면서 "새로운 약물들이 이를 극복할 수 있다면 앞으로 HDL-C를 효율적으로 관리할 수 있을 것으로 보이며 더불어 HDL-C와 심혈관질환에 대한 예방근거도 나올 수 있을 것으로 보인다"고 말했다.


스타틴 안전성 문제 여전히 관심

또 다른 주제는 스타틴의 안전성 이슈다. 올해초 FDA는 스타틴에 대해 라벨 변경을 주문했다. 스타틴을 투여하는 환자들은 간수치(효소)를 검사해야 한다는 것과 이상반응을 인지해야 한다는 것이다. 약물간 상호작용에 대한 주의와 당뇨병 발생 증가를 고려한 신중한 처방도 강조했다.

때문에 올해 AHA에서는 이러한 문제를 어떻게 잘 해결할 수 있는지에 대한 처방전략을 공유하는 세션이 많았다. 플레너리 세션을 비롯해 이브닝 심포지엄에 이르기까지 다양했다.

당뇨병 증가에 대해 발표한 한 외국 교수는 스타틴은 용량대비 당뇨병 발생이 늘어나는 만큼 용량 추가를 고려할 때 환자에게 당뇨병을 증가시킬 수 있는 요인이 있는지 따져볼 것을 주문했다. 또한 스타틴의 안전성 이슈로 처방하는 의사들은 번거로울 수 있지만 환자들의 안전관리 전략이 더욱 세밀해졌다는 점에서는 심혈관사건 등의 부작용 관리가 쉬워질 수 있을 것이라고 전망했다. 이처럼 나온지 25년이나 지난 오랜된 구약이 최근 다양한 이슈를 몰고 다니자 미국 에모리 대학 Terry Jacobson 교수는 'Old Statin Wrinkles'라는 제목으로 발표를 해 주목을 끌기도 했다.


스타틴 복용 어려운 환자 LDL-C 감소 효과

올해 AHA에서는 새로운 이상지질혈증 치료제가 쏟아져 나와 눈길을 끌었다. 항체 신약인 PCSK9 억제제가 그 주인공으로 현재 암젠, 화이자, 사노피가 이번 학회에서 일부를 공개했다.


암젠이 개발한 PCSK9 억제제인 AMG145는 에제티미브와 같이 복용하면 LDL-C 감소효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 5일 최신 임상연구 세션(LBCT)을 통해 AMG145의 임상 2상연구인 GAUSS가 소개됐다. 이 연구는 용량설정 연구인 만큼 AMG145 280 mg, 350 mg, 420 mg(모두 4주에 한번씩 투약) 등 3가지 단일 용량군과 AMG145 420 mg과 에제티미브10 mg 병용투약군과 에제티미브 10 mg 단일 용량군 등 총 5가지 그룹으로 나눠 진행했다. 환자는 여러가지 이유로 스타틴을 투여할 수 없는 환자였다.

12주 후 연구결과 기저시점 대비 LDL-C 감소율은 각각 41%, 43%, 51%, 63%, 15%로 복합 투여군이 가장 좋은 효과를 보였다. 또 LDL-C 100 mg/dL 달성률도 각각 47%, 53%, 61%, 90, 7% 순으로 역시 복합투여군이 가장 높았다. 70 mg/dL 미만을 달성한 경우는 9%, 17%, 29%, 62%, 0%로 역시 복합군의 효과가 좋았다.

이번 연구에서 사망과 같은 치명적 이상반응은 없었으며 그외 전반적인 이상반응은 5개 군이 대체로 유사한 것으로 나왔다. 아울러 CK(Creatinine-Kinase) 상승 부작용의 경우 350 mg을 투약한 환자에서 2명(6.5%)이 발생했는데 고용량과 복합군에서는 나타나지 않아 용량과의 연관성은 없는 것으로 파악됐다.

미국 신시내티 소재 대사·죽상동맥경화연구센터 Evan Stein 박사는 본지와 인터뷰에서 "많은 이상지질혈증 환자들이 순응도때문에 제대로 치료효과를 얻지 못하고 있다는 점에서 AMG145가 그 역할을 대신해 줄 수 있을 것"이라고 의미를 밝히면서 "AMG145는 근육병 등의 이유로 스타틴을 복용할 수 없는 환자들에게 뛰어난 LDL-C 감소효과를 나타낸다"며 효과를 재차 강조했다. 아울러 이형접합 유전적 고콜레스테롤혈증이 있는 환자를 대상으로 한 RUTHEFORD 연구도 이번에 나왔다. 이 연구는 AMG145 350 mg, 420 mg을 위약과 비교했다.

그 결과 12주후 기저시점 대비 AMG145 350 mg과 420 mg의 LDL-C 감소치는 43%와 55%로 통계적으로 유의성 있는 변화를 보였으며 이같은 효과는 4주만에 나타났다. 아울러 LDL-C 100 mg/dL 미만 목표달성률은 AMG145 350 mg의 경우 70%였으며 AMG145 420 mg은 89%였다. 70 mg/dL 미만 달성률은 44%와 65%로 나타났다. 연구팀은 "AMG145가 스타틴 순응도가 떨어지는 환자뿐만 아니라 이형접합성 가족력으로 인한 이상지질혈증 환자들에게도 뛰어난 치료제로 쓸 수 있을 것"이라고 전망했다.


화이자가 개발하고 있는 PCSK9 계열의 항체신약도 소개됐다. 6일 최신 임상연구(LBCT) 세션을 통해 RN316의 임상 2상 결과가 공개됐다. 이 연구에서는 0.25, 1, 3, 6 mg/kg을 위약과 비교했다. 임상기간은 12주였으며 기저시점 대비 LDL-C, TC, HDL-C, TG 변화를 측정했다.

연구결과 RN316 3 mg을 투여한 군과 6 mg을 투여한 군에서 LDL-C, TC, HDL-C에서 통계적으로 유의한 변화가 나타났다. 다만 중성지방은 변하지 않았다.

특히 3 mg 군과 6 mg 군은 LDL-C가 25 mg/dL 이하로 감소돼 약물을 중단한 환자군이 각각 6%(두명)나 존재했다.

이번 연구에서 RN316에서만 나타나는 특별한 이상반응은 없었다. 6 mg 군에서 이상반응으로 인한 중단 사례가 1명 발생한 것 외에 전반적인 이상반응은 위약과 유사했으며 특히 신장기능과 간기능 수치도 고용량과 위약군간에 차이가 없는 것으로 나왔다.

화이자제약 Barry Gumbiner 박사는 "RN316은 LDL-C 감소효과 뿐만 아니라 HDL-C 증가에도 효과를 보이는 것으로 나타났고 안전성도 훌륭하다"면서 "앞으로 진행될 대규모 3상 임상에서도 긍정적인 효과를 기대할 수 있게 됐다"고 평가했다.

마지막으로 사노피-아벤티스가 개발 중인 신약도 모습을 드러냈다. 현지시간으로 6일 공개된 이번 결과는 2상임상 연구다. 이 연구는 유전자가 서로 다른 이형접합성 고콜레스테롤혈증 환자를 포함해 총 352명이 참여했다. 이들을 대상으로 SAR236553 50 mg에서 300 mg까지 다양한 약물을 평가했다.

그 결과 SAR23655 150 mg을 2주에 한번 투여하는 방식이 가장 높은 LDL-C 감소효과를 나타냈다. 아울러 이번 연구에서 HDL-C가 낮은 환자들의 경우 HCL-C 크게 상승했으며 TG 감소효과도 뛰어났다.


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