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전립선 비대증에서 α1 수용체의 아형에 따른 환자 별 맞춤치료
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[0호] 승인 2012.10.26  00:00:00
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전립선 비대증에서 α1 수용체의 아형에 따른 환자 별 맞춤치료



서론

 
α1 차단제는 하부요로증상의 1차적 치료제로 쓰인다.

α1A 차단제인 tamsulosin이 발매된 이후에는 α1D 수용체에 선택성이 높은 naftopidil이 개발되었다.
 
그 동안 전립선에는 α1A가 많이 분포해있고 전립선 비대증 환자에서는 α1A 수용체의 비율이 더 증가한다고 알려져 있었다.

그러나 naftopidil이 시판되면서 오히려 naftopidil을 복용한 환자에서 tamsulosin보다 치료 효과가 더 우수하게 나타나 실제 임상에서도 입증되어 2000년부터 인간의 전립선 수용체에서 α1 수용체 아형의 역할과 그 발현에 대해 연구하게 되었다.

전립선에서 α1 수용체 아형의 분포
 
전립선에는 α1 수용체가 많이 발현되어 있고 그 중에서도 α1A 아형이 가장 많이 발현되어 있다고 여겨져 왔다.

인간 전립선의 침 생검(needle biopsy) 조직으로 RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction)을 이용해 mRNA 아형을 조사해본 결과 α1B 수용체의 발현은 기존에 알려진 대로 적었으나 α1A 수용체와 α1D 수용체가 거의 같은 정도로 발현되어 있었다.
 
또한 전립선 mRNA의 발현을 연령별로 비교해 보았을 때 α1A 수용체와 α1D 수용체는 나이가 증가함에 따라 유의하게 증가하였지만 α1B 수용체는 나이와 유의한 상관관계가 없었다.

전립선의 크기 및 용적은 α1 수용체의 아형과 관련이 없었다.

따라서 기존의 주장과는 달리 전립선의 α1 수용체는 α1A 수용체만 많이 발현되어 있는 것이 아니라 α1D 수용체도 비슷한 정도로 발현된다는 것이 확인되었고 사람에 따라 α1A 수용체 또는 α1D 수용체가 많이 발현된다는 사실도 밝혀졌다(Prostate 2006;66:761-767).

α1 수용체 아형이 전립선 수축에 미치는 영향
 
전립선에도 방광이나 소화기관에서와 같은 평활근의 자발적 수축이 있는지, 그리고 그 수축에 α1 수용체 아형이 어떤 영향을 주는지 알아보기 위해 연구를 진행하였다.
 
전립선의 생검 조직을 이용해 전립선의 자발적 수축도를 측정한 결과 자발적 수축이 일어났으며 교감신경흥분제인 phenylephrine을 투여했을 때는 더 강하게 수축하였다.

α1A 수용체의 선택적 차단제인 RS17053을 사용하자 전립선의 수축은 약화되었는데, α1D 수용체의 선택적 차단제인 BMY7378을 사용했을 때도 RS17053과 거의 비슷한 정도로 수축이 약화되었다.
 
이러한 실험은 여러 번 반복할 경우 전립선 조직의 수축력이 약화되어 대조군의 수축력도 점점 감소하게 되는데 그것과 비교해서도 RS17053이나 BMY7378을 사용했을 때 전립선 수축이 더 억제되었다<그림 1>.

이처럼 α1A 수용체와 α1D 수용체 모두 전립선의 수축에 관여하는 것을 알 수 있었다.

α1 수용체 아형이 전립선 세포 증식에 미치는 영향
 
2000년대에 들어서 α1D 수용체가 혈관의 증식과 관련이 있다고 알려졌다.
 
이에 α1D 수용체에 비교적 선택성이 높은 naftopidil이 전립선 세포의 증식에 관련이 있는지 알아보기 위해 전립선의 배양세포에 naftopidil을 투여해본 결과, 상피세포, 기질세포, 평활근세포 모두 증식이 억제되었다(Prostate 2009;69:1521-1528).
 
지금까지는 동물실험을 시행할 때 실험쥐(rat)의 정상적인 전립선에 실험약물이나 호르몬 등을 투여해 전립선을 크게 하여 전립선 비대증 모델을 만들었다.

그러나 기본적으로 섬유조직만 증가하고 기질세포는 그다지 증가하지 않아 인간의 전립선 비대증과는 차이가 있었다.

이에 전립선 비대증의 새로운 동물 모델을 만들게 되었는데, 6주가 된 태아 쥐의 요생식동(urogenital sinus)을 꺼내 7주가 된 쥐에 이식하면 기존의 전립선은 커지지 않지만 이식한 요생식동으로부터 발생한 전립선은 점점 더 커져서 약 3주 후가 되면 인간의 전립선 비대증과 같은 형태가 완성된다(J Urol 2009;181:890-898).
 
이 전립선 비대증 모델을 4개군으로 나누어 vehicle, naftopidil, tamsulosin, chlormadinone acetate를 각각 투여한 후 전립선 중량을 측정해 보았다.
 
그 결과 vehicle 투여군에 비해 항안드로겐제인 chlormadinone acetate 투여군은 20% 정도 용적이 감소하였는데, naftopidil도 이와 비슷한 정도로 전립선의 증식을 억제했다.
 
그 작용기전을 알아보면, 항안드로겐제의 경우 세포자멸사(apoptosis)를 유발해 전립선을 축소시키지만 naftopidil의 경우에는 세포자멸사가 일어나지 않는다.
 
하지만 염색을 통해 세포의 증식을 조사해 봤을 때 tamsulosin이나 chlormadinone acetate 투여군에서는 대조군과 비슷한 정도의 증식을 보인 반면, naftopidil을 투여한 군에서는 세포의 분화 및 증식이 유의하게 억제되었다(Prostate 2009;69:1521-1528) <그림 2>.
 
이 결과는 동물모델에서 얻은 결과이므로 인간 전립선에 대한 추가적인 연구가 필요하겠지만 α1D 수용체가 세포 증식에 관여하고 있으며 naftopidil이 전립선 증식을 억제할 수 있으리라 생각된다.









전립선 비대증에 대한 맞춤치료의 가능성
 
약리유전체학(pharmacogenomics)적으로 mRNA의 차이를 가지고 치료방법에 차이를 줄 수 있는지 연구해보았다.
 
Tamsulosin은 α1A 수용체와 α1D 수용체에 대한 선택성이 3:1이고, naftopidil은 그와 반대로 α1A 수용체와 α1D 수용체에 대한 선택성이 1:3이므로 서로 비교하기 좋은 시험 약제이다.
 
전립선 특이항원(Prostate Specific Antigen, PSA) 수치가 4 이상인 전립선 비대증 환자 100명을 대상으로 하여 tamsulosin 투여군과 naftopidil 투여군에 각각 50명씩 무작위 배정하였다.

그 다음 전립선 생검을 시행하였는데 tamsulosin 투여군 8명, naftopidil 투여군 9명에서 암이 발견되어 이들을 연구에서 제외시켰다.
 
각각의 약물을 12주간 투여한 후, 최종적으로 생검을 시행하여 전립선 mRNA를 직접 측정하였다. 그 결과 tamsulosin 투여군에서는 22명이 α1A 수용체가 우세했고 11명은 α1D 수용체가 우세했다.

Naftopidil 투여군에서는 12명이 α1A 수용체가 우세했고 16명은 α1D 수용체가 우세했다.
 
국제 전립선증상 점수(International Prostate Symptom Score, IPSS)의 저장증상 점수를 측정해 보았을 때 tamsulosin은 α1A 수용체가 우세한 환자들에서 매우 유효했지만, α1D 수용체가 우세한 환자들에서는 유의한 변화를 보이지 않았다.

반대로 naftopidil은 α1D 수용체가 우세한 환자들을 유의하게 개선시켰지만, α1A 수용체가 우세한 환자들에서는 유의한 변화가 없었다.

삶의 질 (Quality of Life, QOL) 점수도 마찬가지로 tamsulosin은 α1A 수용체가 우세한 환자들에서 더 효과적이고, naftopidil은 α1D 수용체가 우세한 환자들에서 더 높았다(J Urol 2008;179: 1040-1046).
 
그 다음 약제 내성에 대해 조사해 보았다. 치료 전에 전립선 생검을 시행하여 수용체의 아형을 측정한 환자들 중, 전립선 특이항원이 약간 높고 생검 결과 암은 발견되지 않았으나 수술을 하기로 결정되어 약 3개월간 입원한 후 수술을 할 예정인 환자들을 대상으로 하였다.

Naftopidil을 12주간 투여한 후 수술을 할 때 전립선 생검을 다시 한 결과, α1A 수용체는 하향조절(down-regulation)되었고 α1B 수용체는 유의한 변화가 없었으며 α1D 수용체는 상향조절(up-regulation)되어 있었다 (Prostate 2007;67:1285-1292) <그림 3>.
 
Naftopidil 대신 tamsulosin을 투여했을 경우 α1A 수용체가 상향조절 되었으리라 추측되는데, 이처럼 약제가 내성을 유발할 가능성이 있는 경우 약효가 떨어지게 되면 약제를 바꾸는 방법도 효과적이라고 생각된다.

결론
 
이처럼 전립선 비대증이라고 하는 매우 흔한 양성질환에도 맞춤치료라고 하는 개념을 생각해 볼 수 있다<그림 4>.

전립선 비대증은 1차적으로 약물요법을 시행하는데 이때 비선택적 α1 차단제와 선택적 α1 수용체 차단제 중 어떤 것으로 치료할 지 그리고 선택적 α1 차단제를 사용한다면 α1A 차단제와 α1D 차단제 중 어떠한 약물이 좋은지를 예견할 수 있는 방법을 찾기 위해 여러 연구를 진행하고 있다.

여러 연구 결과를 바탕으로 전립선 비대증 역시 유전적 인자를 토대로 한 개별적인 맞춤치료가 가까운 시일 내에 가능해질 것이라고 생각한다.






Questions & Answers
 
▶Q: α1 차단제의 내성에 대한 연구에서 mRNA상 α1D 수용체가 상향조절 됐는데 실제로 단백질 수치에서도 상향조절이 되었는지 궁금합니다.
 

▶A: 이 연구에서는 mRNA만 측정했습니다. 침으로 생검한 전립선의 조직에서는 단백질의 양을 정확하게 측정할 수가 없습니다. 전립선 절제술(Transurethral Resection of Prostate, TURP)을 시행한 조직이라면 아마도 그 단백질을 측정할 수 있는 가능성이 있지만 침 생검을 한 조직에서는 제대로 측정할 수 없어서 단백질은 측정하지 않았습니다.
 

▶Q: 약물을 오래 사용하면 내성이 발생한다고 했는데 모든 약물들이 내성을 야기하는지 궁금합니다.
 

▶A: 현재 데이터는 없습니다만 일반적으로 생각했을 때 차단제를 투여하면 그 수용체가 상향조절되는 것은 당연하기 때문에 모든 약물에 내성을 일으킬 가능성이 있다고 생각합니다.
 

▶Q: α1A 수용체가 우세한 환자들도 있고 α1D 수용체가 우세한 환자들도 있다면 이론적으로 생각했을 때 비선택적 α1 차단제가 효과적이지 않겠습니까?
 
그리고 silodosin, naftopidil, tamsulosin 등의 선택적 α1 차단제를 한가지만 사용했을 때 효과가 충분하지 않은 환자의 경우 선택성이 서로 다른 두 가지 약물을 병용하여 사용하면 효과가 더 좋지 않겠습니까?
 
▶A: α1B 수용체는 부작용과 연관이 있으므로 α1B 수용체에 대한 선택성만 없다면 좋은 약제라고 생각합니다. α1A 수용체와 α1D 수용체에 각각 작용하는 약물 2가지를 병용하는 방법은 이론적으로는 좋습니다. 하지만 일본에서는 보험에 규제가 있다 보니 두 약물을 동시에 쓰기 어렵습니다.
 
▶Q: 실제로 naftopidil을 복용하는 환자가 tamsulosin을 복용하는 환자보다 전립선 특이항원 수치의 감소가 더 많이 나타납니까?
 

▶A: 일반적으로 전립선 특이항원에 대해 측정하고 있지 않기 때문에 전립선 특이항원 수치를 감소시킨다는 자료는 가지고 있지 않습니다. 전립선 특이항원 수치의 감소를 측정한 사례가 조금 있는데 유의한 감소를 나타내지는 않았습니다. 아마도 단기간, 3~6개월 정도의 자료이기 때문에 변화가 나타나지 않았다고 생각합니다.
 

▶Q: Tamsulosin에 비해 naftopidil이 전립선 세포의 증식을 억제하는 효과가 더 크다고 하셨는데 그렇다면 naftopidil이 전립선 특이항원 수치도 더 감소시키지 않겠습니까?
 

▶A: Naftopidil은 전립선의 세포자멸사를 일으키는 것이 아니고 증식을 억제시키는 것이기 때문에 아마도 전립선 특이항원 수치를 감소시키지는 않을 것이고 발현과 함께 증가하는 부분은 어느 정도 억제할지 모르겠습니다만 감소하지는 않을 거라고 생각합니다.
 

▶Q: 교차시험에서 어떤 한 약물을 쓰다가 다른 약물로 바꿨을 때 좋은 효과가 있었다고 하셨는데, 그 약물을 바꾸는 시점에 대한 기준이 있습니까?
 

▶A: 환자들의 자각증상을 바탕으로 판단합니다. 삶의 질 점수와 국제 전립선증상 점수가 악화된 경우에 있어서 지금까지 tamsulosin을 사용한 환자라면 naftopidil로 전환하였습니다. 정리·메디칼라이터부
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