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테스토스테론 보충요법의 주요 문제점과 해결책
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[0호] 승인 2012.07.20  00:00:00
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테스토스테론 보충요법의 주요 문제점과 해결책



테스토스테론 결핍증후군과 유병률
 
미국에서 1차 진료병원을 중심으로 행해진 HIM (Hypogonadism In Males) 연구에 의하면 45세 이상의 남성에서 연령증가에 따라, 성호르몬이 감소되는 성선기능저하증(hypogonadism)의 유병률은 증가되었으며 이 연령대 남성의 약 40%가 성선기능저하증을 갖고 있을 것으로 추정되었다(Int J Clin Pract. 2006;60:762-769).
 
이 같은 유병률에 비추어볼 때 미국과 캐나다의 성선기능저하증 환자는 각각 약 1,400만명과 150만명으로 추정되며 이 중 9%와 5%만이 호르몬 보충요법을 받고 있다(J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-731).
 
한국의 경우 인구비례로 볼 때 약 150만∼200만의 남성들이 성선기능저하증을 갖고 있으며, 이 중 아주 적은 비율만이 치료를 받고 있을 것으로 추정된다.
 
테스토스테론(testosterone)은 대표적 남성호르몬으로 남성의 성기능뿐 아니라 신체의 다른 여러 기능에도 관여하여 남성의 건강과 밀접하게 연관되어 있다.
 
테스토스테론 결핍증후군(Testosterone Deficiency Syndrome, TDS) 환자는 임상증상으로 성욕감소뿐 아니라 피로감, 사정지연, 발기부전, 때로 고환크기감소 등을 호소하며, 이러한 증상 외에도 테스토스테론의 결핍은 골다공증, 근무력, 기분의 변화 때로는 2차성징인 체모소실 등의 증상을 유발한다.
테스토스테론의 생성과 생리적 기능
 
하루동안 체내에서 테스토스테론은 평균 6 mg이 생성되고, 아침에 혈청농도 10∼35 nmol/L (300∼1,000 ng/dL)로 최고치를 나타내며 저녁 무렵에는 최저치를 나타내는 일일주기(diurnal cycle)를 보인다.
 
호르몬 보충요법은 테스토스테론의 농도가 아침의 정상범위에 도달하는 것을 목표로 하며 더 높은 농도를 목표로 할 필요는 없다. 테스토스테론은 체내에서 생리적으로 사정량을 유지시키는 등 남성의 생식기에 대한 영향뿐 아니라 뇌, 심장, 근육, 뼈, 피부 및 골수 등 신체 여러 부위를 자극하여 인지기능, 심혈관건강, 근력, 골밀도 및 조혈기능을 유지하는 역할을 한다.

테스토스테론 결핍증후군 진단
 
테스토스테론 결핍증후군을 진단하고자 할 때는 테스토스테론 결핍과 관련된 특이한 임상증상들을 확인하고 그러한 증상을 나타낼 수 있는 다른 임상상태들을 배제하기 위한 검사들을 실시하여야 한다.
 
테스토스테론 결핍증후군으로 혼동되기 쉬운 임상상태들은 갑상선기능저하증, 고프로락틴혈증, 혈색소증, 뇌하수체/시상하부 병변 등이 있다.
갑상선기능저하증 및 고프로락틴혈증은 각각 갑상선자극호르몬 및 프로락틴이 증가되어 있는 것으로 확인할 수 있으며, 테스토스테론의 농도가 낮고 고프로락틴혈증이 지속되는 경우 뇌하수체/시상하부 병변을 배제하기 위해 대개는 MRI 검사를 실시해야 한다. 저하된 테스토스테론 기능을 나타내는 혈색소증은 혈액내 페리틴(ferritin)의 농도 검사로 쉽게 진단할 수 있다(J Urol. 1996;155:529-533, Aging Male. 2002;5:38-46).
 
테스토스테론 결핍증후군의 정의에 관하여 오랫동안 논쟁이 되어왔으나 보통, 총테스토스테론이 12 nmol/L (350 ng/dL)를 초과하면 정상으로 간주하며 8 nmol/L (230 ng/dL) 미만인 경우 명백히 낮은 것으로 본다(J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-59).
 
여러 만성질환 및 임상상태에서 테스토스테론 결핍은 흔하게 발견된다.
 
테스토스테론 결핍증후군과 관련되어 있는 첫번째 유행질환은 당뇨병으로, 북미지역에서 비만, 제2형 당뇨병 및 테스토스테론 결핍증후군의 유병률은 상당히 높다.

테스토스테론 결핍증후군과 관련되어 있는 또 다른 질환은 대사증후군으로 대개 당뇨병 및 비만과 연결된다.
 
그 밖에 아편유사제, 당질코르티코이드 등의 만성적인 투여, 골다공증 또는 저충격골절, 만성폐쇄성폐질환, 불임증 등의 임상질환 또는 상태가 있는 남성의 경우는 테스토스테론 결핍증후군의 위험이 높으므로 선별검사가 필요하다(J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1995-2010, CUAJ. 2010;4:268-274).

많은 연구들에 의해 낮은 테스토스테론 농도와 다른 임상증상들과의 관련성이 입증되었는데, 성욕감소, 사정지연 등의 성기능장애를 가진 남성들에게서 테스토스테론의 농도 저하가 관찰되었을 뿐 아니라 대사증후군 및 우울증 발병과도 관련성이 입증되었다.
 
HIM 연구에서 성선기능저하증의 유병률과 동반질환과의 관련성을 교차비(odds ratio)로 비교하였을 때 관련성이 가장 높은 증상은 비만이었으며 다음으로 당뇨병, 고혈압의 순이었다. 대사증후군 및 당뇨병 환자들이 비뇨기과에서 호소하는 주된 임상증상은 발기부전이었다.
 
한편, 동물실험에서 고환절제술을 통해 테스토스테론을 인위적으로 제거한 경우 음경해면체 내에 지방세포가 축적되는 것이 관찰되었으며 이는 음경내 평활근 감소로 인한 발기 강직도 감소를 유발한다(J Androl. 2005;26:242-248).

테스토스테론 보충요법의 유익효과 및 치료원리
 
제2형 당뇨병을 동반한 성선기능저하증 남성에서 테스토스테론 보충요법의 효능을 알아보기 위해 2주 간격으로 3개월간 테스토스테론을 근육주사하였다.
 
그 결과, 인슐린저항성, 혈당조절, 내장지방축적 및 이상지잘혈증이 개선되었으며 실제 허리둘레 및 허리둘레/엉덩이둘레비가 감소되었다(Eur J Endocrinol. 2006;154:899-906).
 
또한 성선기능저하증을 나타내는 당뇨병성 비만 환자에서 경구용 테스토스테론 제제를 3개월간 1일 1회 투여하였더니 성욕지수와 발기부전지수가 대조군 및 투여 전과 비교하여 유의하게 각각 증가 및 감소하여 실제 성기능장애 증상의 개선효과가 관찰되었다(Aging Male. 2003;6:1-7) <그림 1>.


호르몬 보충요법의 기본원리는 다음과 같다.
 
1.부족한 생식선의 기능보충으로 증상의 개선과 생리적 수준의 테스토스테론 농도 도달
 
2.생성과 분해의 동적평형 회복
 
3.생리적 수준을 넘지 않도록 치료
 
4.호르몬 보충의 유익효과와 부작용 사이에 균형을 맞추도록 치료과정 관리
 
보충요법 시 약물의 제형을 선택할 때는 약어로 ASTEP 즉, 이용가능성(Availability), 안전성(Safety), 내약성(Tolerability), 효능(Efficacy), 선호도(Preference)를 고려하여 선택하며 이 때 환자의 선호도는 매우 중요한 요소이다.
 
테스토스테론 결핍증후군을 진단하기 위해 사용할 수 있는 가이드라인은 여러 가지가 있으나 가장 흔하게 사용되는 가이드라인은 내분비학회의 2010년 가이드라인이다.

진단 시 유리 또는 생리적으로 이용가능한(free or bioavailable) 테스토스테론의 계산값이 아닌 측정값을 사용하는 것을 권고하며 측정이 여의치 않다면 총테스토스테론 농도를 사용한다(JCEM. 2010;95:2536-2559) <그림 2>.




금기 및 각 제형의 한계점
 
테스토스테론 보충요법을 시행할 수 없거나 주의해야 할 경우가 있다. 심각한 부작용을 나타낼 수 있는 고위험군은 전립선암 및 유방암 환자들이다. 전립선암의 경우 특히 전이성일 때 성호르몬 보충요법을 실시하지 않는다.
 
한편, 1994년 테스토스테론 보충요법이 시행되기 시작한 이후, 보충요법 시 전립선암의 발병이 첫번째 불안요소였으나 현재 비뇨기종양전문의들은 전립선암 치료를 위해 근치전립선절제술을 받은 남성들에도 테스토스테론을 투여하고 있다.
 
즉, 지난 몇년간 테스토스테론 보충요법에서 전립선암에 대한 관점은 완전히 변화되었다. 한편, 유방암은 여전히 금기대상으로 테스토스테론은 지방내에서 에스트라디올(estradiol)로 전환되어 에스트로겐(estrogen) 수용체에 작용하므로 잠재적으로 유방암 재발의 위험을 높인다.
 
그 밖에 직장수지검사를 통해 전립선 결절 또는 경화가 확인되고 그 원인이 밝혀지지 않은 경우 전립선암 여부를 확인해야 하며 적혈구용적률이 50%를 초과하는 환자에서는 테스토스테론의 부작용으로 적혈구증가증이 나타날 수 있으므로 또한 주의하여야 한다.

다양한 제형의 테스토스테론 제제들이 사용되고 있는데 주사제, 젤, 패취제, 경구제 등이 있다. 각 제형에 따른 부작용은 주사제의 경우 주사 후 혈청 테스토스테론의 농도가 목표농도(350 또는 400∼1,000 ng/dL)를 초과하여 상승하거나 시간경과에 따라 1주 혹은 2주 후의 다음 투여 시까지 목표농도 미만으로 감소하여 증상이 나타나는 단점이 있으며, 또한 주사부위 통증 등이 있다.

패취제의 경우 부착부위의 피부자극, 젤의 경우 역시 피부자극 외에 접촉에 의해 테스토스테론이 옮겨질 수 있는 있다(JCEM. 2010;95:2536-2559).

경구제를 이용한 테스토스테론 보충요법
 
운데카노산 테스토스테론(Testosterone Undecanoate, TU)은 20여 년의 투여자료를 통해 그 안전성이 확보된 유일한 경구용 테스토스테론 제제이다.
 
이는 천연 테스토스테론의 에스테르로, 흡수된 후 몸 안에서 에스테르분해효소(esterase)에 의해 테스토스테론으로 대사된다. 흡수는 대부분은 간을 통과하지 않으므로 간독성이 없는 이점을 지닌다.
 
경구투여의 장점은 치료의 유연성으로, 40 또는 80mg 제제를 이용하여 용량을 다양하게 할 수 있고 곧 중단할 수 있으며 환자 또는 전문의의 선호에 따라 1일 2회 혹은 3회로 나누어 투여할 수 있다(Aging Male. 2001;4:151-162, J Sex Reprod Med. 2001;1:109-112).
 
경구제 복용 시 환자가 알아야 할 중요한 사항은 흡수를 위해 반드시 음식과 함께 복용해야 한다는 것이다. 경구용 테스토스테론 제제는 소장에서 림프관을 통해 흡수, 이동되기 때문에 이러한 과정을 통한 흡수를 위해서는 지방이 필요하다.
 
경구제의 생체이용률은 7%로 160 mg을 1일 1회 투여 시 전신에 노출되는 양은 1일 7 mg으로 건강한 남성의 정상적인 테스토스테론 생성량(1일 4∼9 mg)의 중간값에 해당한다.

실제 성선기능저하증 남성에게 1일 160 mg의 경구용 테스토스테론 제제를 1년간 투여하였을 때 유리 및 생리적으로 이용가능한 테스토스테론의 양이 유의하게 증가하였다(J Gerontol. 2003;58A:618-625).
 
테스토스테론 보충요법의 잠재적인 유익효과는 전체적인 건강증진, 향상된 체력, 성욕 및 발기기능의 개선으로 이는 남성호르몬이 음경의 산화질소 경로에 중요한 역할을 하기 때문이다.

또한, 대사증후군의 증상들을 개선시키고 인지기능, 골밀도를 증가시키는 한편, 체지방을 감소시키는 작용도 한다(Aging Male. 2001;4:151-163, Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:969-987).

테스토스테론 보충요법의 관리
 
테스토스테론 보충요법과 관련된 두 가지 문제점은 전립선암과 치료에 반응하지 않는 환자에서 발견된다.
 
전립선암에 대한 최근의 견해를 살펴보면 먼저, 혈청내 테스토스테론 농도가 생리적 범위내에 있다면 그 농도의 높고 낮음에 의해 전립선암이 영향을 받지 않는다는 것이다. 또 과거와는 달리 테스토스테론의 결핍이 전립선암의 높은 위험성과 관련있음이 추정되었다(Urol Clin N Am. 2011;38:119-124).
 
실제 전립선암은 60∼80세의 노년층에서 주로 발병하는데 테스토스테론의 농도는 30세에 가장 높고 연령증가에 따라 감소하므로 테스토스테론의 농도가 가장 낮아지는 시기에 전립선암이 흔하게 발병하는 것이다.

만약 고농도의 테스토스테론이 전립선암의 고위험과 관련되어 있다면 저농도의 테스토스테론이 저위험과 관련되어 있을 것으로 생각되지만, 성선기능저하증의 남성과 정상수준의 테스토스테론을 갖는 남성에서 전립선암 발병률은 차이가 없었다(JAMA. 1996;276:1904-1906, NEJM. 2004;350:2239-2246).
 
또한 전립선암 치료를 위해 근치전립선절제술을 받은 후 성선기능저하를 보이는 남성에서 수년간의 테스토스테론 보충요법은 전립선암의 지표로 알려진 전립선특이항원(Prostate Specific Antigen, PSA) 수준에 변화를 유발하지 않았다(J Urol. 2004;172:920-922).
 
보충요법에 반응하지 않는 환자는 순응도, 흡수장애, 불충분한 용량이 원인이 될 수 있으며, 나타난 증상들이 테스토스테론 결핍증후군과 무관할 수도 있다.
 
한편, sildenafil과 같은 PDE-5 억제제 단독요법으로 개선되지 않는 발기부전 환자에서 테스토스테론을 측정하는 것은 매우 중요하며 테스토스테론 단독 혹은 PDE-5 억제제 단독요법으로 해결되지 않는 발기부전 환자는 두 약제의 병용을 고려해야 한다.

경구용 테스토스테론 제제 투여 시 흡수장애가 의심되는 경우 흡수를 돕기 위해 반드시 식사와 함께 복용하게 하며 복용횟수, 방법 등을 조절할 수 있다.
 
테스토스테론 보충요법 시 관리는 치료 시작 후 3개월, 6개월, 1 년 및 매년 실시하는 것이 권고되며 각각의 시점에서 임상증상의 변화, 테스토스테론, 혈색소 및 적혈구용적률 등의 혈액지표와 전립선특이항원을 확인하고 직장수지검사를 수행한다.


Questions & Answers

▶Q: 실제 임상에서 보충요법을 시행하여도 테스토스테론의 혈청농도가 목표수치에 도달하지 못하는 경우가 많아 문제가 됩니다. 보통 한국의 음식은 서구에 비해 경구용 테스토스테론 제제의 흡수를 돕는 지방함량이 적은데, 치료에도 불구하고 충분하지 못한 테스토스테론 농도와 음식 중의 낮은 지방함량이 연관이 있겠습니까?

▶A: 지방이 전혀 포함되어 있지 않은 음식이 아닌 이상, 함께 먹는다면 약물흡수에는 문제가 없을 것입니다.

정확한 테스토스테론 농도 측정을 위해, 검사를 하는 날 환자들이 약을 복용한 것을 꼭 확인하고 측정시간이 경구제섭취 후 3∼5시간 사이가 되도록 맞추어 주어야 합니다.

이 두 가지는 혈청 테스토스테론의 농도 측정에 필수요소입니다. 또한 테스토스테론 농도에 집중하는 것도 중요하지만 이와 더불어 환자로부터 증상의 개선과 만족도를 확인하는 것이 더욱 중요합니다.

▶Q: 낮은 농도의 테스토스테론이 전립선암의 발병과 관련되어 있는 것일까요?

▶A: 테스토스테론 농도가 저하되는 60대 및 70대 노인에서 전립선암이 좀 더 흔한 현상과 그 이유에 관해 종양전문의들과 논쟁해온 것이 사실입니다만, 저는 테스토스테론 농도와 전립선암을 바로 연결시키기는 무리가 있다고 생각합니다.

에스트로겐에 의존적이거나 비의존적인 유방암이 있는 것과 유사하게 테스토스테론과 전립선암의 관계도 테스토스테론에 의존적이거나 비의존적인 전립선암이 있다고 보며, 테스토스테론에 대한 의존성이 낮은 전립선암일 경우 침습성 전립선암일 가능성이 높고 예후도 좋지 않을 것입니다.

▶Q: 그렇다면 환자 중 테스토스테론의 체내 농도가 낮은 환자에게 전립선암을 예방하기 위해 테스토스테론 투여를 권고하시겠습니까?

▶A: 그렇게까지 하지는 않을 것입니다. 북미지역에는 아시아보다 전립선암의 유병률이 높습니다.

여러 요인이 작용하겠지만 비만, 육식 위주의 지방이 많은 음식의 섭취 등이 연관되어 있으며 현 시점에서는 테스토스테론 단독보다 전립선암 발병에 이러한 요인들이 더 중요하게 작용하는 것으로 생각됩니다. 환자들이 약을 복용하는 대신 무엇을 해야 하느냐고 묻는다면 운동을 하라고 권합니다.

운동은 테스토스테론을 개선시키는 가장 자연스러운 방법입니다. 운동을 할 때는 유산소운동 및 근육강화 운동 등 서로 다른 형태의 운동을 조합하여 실시할 필요가 있습니다. 만약 운동으로 효과를 얻지 못한다면 환자의 증상호소 및 감정 등을 고려하여 테스토스테론 보충요법을 시작할 것입니다.
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