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남성 하부요로증상 치료에 대한 일본에서의 최신지견
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[0호] 승인 2012.06.29  00:00:00
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남성 하부요로증상 치료에서의 α1 차단제인 Naftopidil 사용

시대에 따른 남성 하부요로증상의 치료 변화


 남성 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS)에 대한 치료는 시대에 따라 변화하고 있다.

약 20년 전에는 직장수지, 직장초음파, 요류압력 검사 등을 통해 진단을 내리고, 배뇨증상이 있는 경우에는 전립선 절제수술을 하는 경우가 일반적이었다. 1990년대에 들어서는 국제 전립선증상점수표(International Prostate Symptom Score, IPSS)를 이용해 증상에 초점을 맞추는 의미로 하부요로증상이라는 개념이 등장했다.

실제로 환자는 배뇨증상보다 저장증상이 문제인 경우가 많았다. 1990년대에 비뇨기과 특이적인 비대증 치료약으로서 α1 차단제인 tamsulosin이 출시되어 비침습적 치료가 활발해졌다. 최근에는 증상뿐 아니라 환자의 삶의 질 개선을 목표로 하는 질문지가 개발되었다.
2002년에 과민성방광(Overactive Bladder, OAB)이라는 용어가 나왔고, 그와 더불어 1990년대부터 α1 차단제가 등장하게 되면서 수술적 치료를 행하는 경우는 절반으로 줄었다. 약물치료의 장기적 성적을 개선하기 위해 α1 차단제와 5α- 환원효소 억제제(5α- Reductase Inhibitors, 5αRIs)를 병행하는 방안으로 finasteride와 doxazosin을 병용한 MTOPS 연구와 dutasteride와 tamsulosin을 병용한 CombAT 연구가 실시되었다.

이제는 하부요로증상을 치료할 때 발기부전이나 사정장애와 같은 성기능도 염두에 두어야 한다. 일본 비뇨기학회의 전립선 비대증 가이드라인을 보면, 치료해야 하는 경우의 1차 선택약물은 α1 차단제이다. 그 후에도 과민성방광증상이 남아있는 경우에는 항콜린제를 투여하고 전립선이 큰 경우에는 5α- 환원효소 억제제를 사용한다.

전립선 비대증의 약물요법

일본에서 추천하는 α1 차단제의 등급 중 A등급에는 tamsulosin, naftopidil, silodosin의 세가지가 가장 많이 쓰이며 그 외에 terazosin, urapidil도 A등급에 포함된다.
일본의 경우, 전립선 비대증 환자의 51.7%에서 과민성방광증상이 나타날 만큼 유병률이 높다(Surgical Urology 2009; 22(3):445-452). 최근 실시된 대규모 역학조사에 따르면, 40세 이상의 건강한 남녀에서 과민성방광의 발병률은 12.4%였으며, 약 8백만 명 정도로 추정된다.

α1 차단제는 하부요로증상 치료에서 1차약물로 쓰이며, 배뇨증상과 저장증상에 모두 효과가 있다. α1 차단제는 전립선 내 평활근을 이완시켜 배뇨증상을 개선하는데, 저장증상에는 어떻게 작용하는지 쥐를 이용한 동물실험을 통해 알아보았다.
α1D 수용체의 역할을 밝히기 위해 대조군과 실험군(α1D 수용체를 차단한 쥐)으로 나누었다. 방광에서 α1 수용체의 아형(subtype)별로 mRNA의 반응을 보았을 때 α1A와 α1D의 발현이 하부요로에서 많이 나타났다.
방광내압을 측정했을 때 대조군과 실험군에서 배뇨시 배뇨근 수축압은 유의한 변화가 없었다. 이것은 α1D 수용체가 배뇨기보다 축뇨기에 관여하고 있다는 것을 의미한다. 24시간 동안 배뇨횟수는 실험군에서 대조군 보다 유의하게 적었고, 반대로 1회시 배뇨량은 실험군이 더 많았으며 배뇨량 전체의 차이는 크지 않았다. 즉, 방광이 커지면서 배뇨횟수가 실험군에서 더 적어진 것이다. 이 연구는 α1D 수용체를 차단했을 때 과민성방광증상이 개선될 가능성을 보여주는 연구이다(J Urol.2005;174:370-374).

ASSIST 연구

전립선 비대증에 동반된 과민성방광증상을 tamsulosin으로 치료했을 때 약 1/3의 환자에서 증상이 여전히 남아있어 α1 차단제만으로는 치료가 불충분함을 보여주는 자료가 있었다(Surgical Urology 2009;22(3):445-452). 따라서 α1 차단제(tamsulosin)와 항콜린제(solifenacin)를 병용해 과민성방광증상을 개선하는 ASSIST 연구가 진행되었다.
Tamsulosin 0.2 mg을 8주 이상 투여한 후 과민성방광증상이 남은 환자를 tamsulosin 0.2 mg 단독투여군, tamsulosin 0.2 mg과 solifenacin 2.5 mg 병용투여군, tamsulosin 0.2 mg과 solifenacin 5 mg 병용투여군으로 무작위 배정한 후 12주간 평가하였다. 24시간 동안 배뇨횟수는 tamsulosin 단독 투여군에 비해 항콜린제 병용투여군에서 유의하게 개선되었다.
OABSS (Overactive Bladder Symptom Score) 또한 항콜린제를 병용했을 때 유의하게 개선되었다. 야간빈뇨는 차이가 없었으나 주간빈뇨, 절박감, 요실금이 항콜린제의 병용으로 인해 개선되었다. 그러나 배뇨 후 잔뇨량은 α1 차단제 단독투여군에 비해 항콜린제 병용투여군에서는 50 mL 미만이기는 하나, 잔뇨가 증가하는 경향을 보였다. 또한 solifenacin 5 mg 병용군에서 200 여명 중 4명 정도에서 급성요로폐색 증상이 있었다.
정리하자면, 과민성방광증상이 남아있는 경우 항콜린제를 쓰는 것이 좋고 잔뇨측정을 하여 50 mL 미만이면 α1 차단제와 항콜린제를 병용하는 것을 권고하는 바이다.

CombAT 연구: 5α-환원효소 억제제와 α1 차단제의 내구성

CombAT 연구는 α1 차단제인 tamsulosin과 5α-환원효소 억제제인 dutasteride를 병용한 임상시험이다. 위약군 없이 tamsulosin과 dutasteride 각각의 단독투여군 그리고 병용투여군으로 나누고 국제 전립선증상점수표를 통해 4년 후에 급성요로폐색을 비롯해 수술 위험성이 어느 정도인지를 평가했다. 국제 전립선증상점수표의 변화를 살펴보았을 때 tamsulosin 단독투여군은 효과가 빠르게 나타나는 반면 dutasteride 단독투여군은 효과가 천천히 나타났다.
하지만 15개월부터는 두 약물의 효과가 엇갈리며 tamsulosin은 그 이상의 효과를 얻을 수 없는 것에 비해 dutasteride는 4년간 효과가 지속되었다.
병용투여군은 α1 차단제에서 초기의 좋은 효과와 dutasteride의 장기적 효과가 더해져 4년간 증상이 완만히 유지되는 경향을 나타냈고, 증상개선에서는 병용투여군이 가장 좋은 효과를 나타냈다.
4년째에 급성요로폐색과 수술을 하게 되는 경우를 보았을 때 급성요로폐색은 dutasteride를 투여한 군이 tamsulosin 단독투여군보다 적게 나타났고 전립선 비대증 관련 수술위험은 약 70% 낮았다.
전체적으로 dutasteride를 사용했을 때 수술 혹은 요로폐색의 위험성이 60% 정도 감소했다(Eur Urol. 2010;57:123-131) <그림 1>.


전립선의 크기와 전립선 특이항원(Prostate-Specific Antigen, PSA)의 수치 및 저장증상과 배뇨증상의 여부로 환자를 나누었을 때, 일단 모든 특성에 관련 없이 α1차단제를 우선적으로 사용한다.
그 다음 저장증상이 심한 경우는 항콜린제를, 전립선이 큰 경우에는 잔뇨가 늘거나 요로폐색이 올 수 있으므로 5α- 환원효소 억제제를 사용하며, 전립선이 크지 않을 경우에는 항콜린제만을 사용할 수도 있다. 우리나라에는 아직 허가되지 않았으나 β3 작용제의 경우 항콜린제가 갖고 있는 요로폐색 부작용이 이론상 나타나지 않아 전립선 크기에 상관없이 과민성방광증상이 있는 남성에게 널리 사용될 수 있겠다.

α1 차단제 및 5α-환원효소 억제제가 성기능에 주는 영향

전립선 비대증 치료 시에는 증상 개선뿐 아니라 약물 복용으로 인해 나타나는 성기능 부작용을 고려해야 한다.
CombAT 연구결과에서 사정장애, 발기부전 등이 상당히 많은 빈도로 발생함을 알 수 있었다.

세 군에서 성기능에 대한 부작용 빈도의 차이를 보면 dutasteride나 tamsulosin을 단독으로 투여했을 때는 1% 정도이나 병용할 경우는 4% 정도에서 발생하였다. 그 이유는 α1 차단제가 사정장애를 유발하고 5α- 환원효소 억제제가 정액의 양을 줄여, 병용했을 때 사정장애의 발생이 늘어나는 것으로 추정된다.
정상인은 요도능선 둔덕(verumontanum)에서 요도를 통해 사정이 이루어지나, tamsulosin을 복용하는 경우에는 요도능선 둔덕의 바로 앞에 있는 사정관이 확장된 채 정액이 그대로 남아있어 사정장애가 생김을 확인하였다(Int J Urol. 2006;13:1311).
Tamsulosin을 복용한 경우와 naftopidil을 복용한 경우의 사정량을 측정한 결과 tamsulosin에 비해 naftopidil을 복용하는 경우에는 사정량이 많이 줄지 않았다.
그 원인은 정낭에서 α1A의 mRNA의 발현이 α1B나 α1D에 비해 많아 α1A에 선택성이 높은 약이 사정장애를 일으킬 가능성이 높기 때문이다(Int J Urol. 2006;13:1311). 이러한 연구결과를 토대로 silodosin (α1A 선택적 차단제)과 naftopidil (α1D 선택적 차단제) 투여에 의한 하부요로증상의 개선과 더불어 성기능에 미치는 영향을 조사해 보았다. Silodosin과 naftopidil 투여군으로 나누어 처음 4주간 저용량 투여 후에 고용량 투여를 시작했다. Silodosin은 8 mg, naftopidil은 75 mg으로 투여하며 12주까지 비교했다. 국제 전립선증상점수표 변화는 두 군 모두에서 개선되었으며, 유의한 차이는 없었다.
배뇨증상은 α1A 선택성이 높은 silodosin 투여군에서 높은 개선도를 나타냈다. 저장증상에서는 유의한 차이가 없지만 naftopidil 투여군에서 좀 더 높은 개선도를 나타냈다. 최대 요류 개선은 naftopidil 투여군에서 높게 나타났으며 배뇨 후 잔뇨량은 큰 차이가 없었다. 치료 전 발기 여부를 조사했을 때 발기가 가능한 경우가 silodosin 투여군 66%, naftopidil 투여군은 70%였다. IIEF-5(발기부전 평가를 위한 설문)를 이용해 분석하였을 때 전체적으로 silodosin 투여군에서 장애가 많이 나타났다.


발기유지와 만족도를 묻는 다섯 번째 질문을 살펴보았을 때 8주째와 12주째에 silodosin 투여군에서 유의하게 장애를 나타냈다. 사정량, 사정까지 걸리는 시간, 오르가즘, 만족도를 포함하는 4개의 질문으로 사정장애를 평가해 보았을 때 naftopidil 투여군에서 silodosin 투여군 보다 좋은 결과를 나타냈다<그림 2>.

마지막으로 약물 복용 전 사정이 가능했던 환자를 대상으로 약물 복용 후 사정 가능 여부를 조사했을 때 naftopidil 투여군은 92%로 치료전과 변화가 없었으나 silodosin 투여군은 절반 정도에서 사정이 없어졌다고 하였다.
결론
남성 하부요로증상에서 전립선이 작은 경우는 α1 차단제 단독투여를 권하며, 크기가 큰 경우에는 α1 차단제와 5α-환원효소 억제제의 병용투여가 좋겠다.
방광출구폐색과 과민성방광이 있는 경우에는 항콜린제를 병용하고 방광출구폐색이 없는 경우에는 여성 과민성방광과 같이 항콜린제 단독투여도 가능하다.
성적으로 활발한 남성이라면 사정장애를 적게 유발하는 α1D 선택적 차단제를 사용하거나 PDE5 억제제를 병용하여 하부요로증상을 개선할 수 있다.
이제는 하부요로증상뿐 아니라 성기능까지 포함하여 포괄적인 남성의 골반건강을 유지하는 것이 요구되는 바이다.

Questions & Answers

▶Q: α1 차단제에 대한 현재까지 자료를 보면 효과 면에서는 비슷합니다. 그런데 silodosin은 α1A 선택성이 높고 naftopidil은 α1D 선택성이 높다면 환자의 증상에 따라 선택할 수 있다고 생각합니다.
그러나 방광출구폐색이 있을 때 방광 내 수용체에 변화가 오는데, 예를 들어 α1D는 약 25%에서 75%로 증가하고 α1A는 70%에서 25%로 감소합니다. 반면, 전립선 비대증이 있을 때는 α1A가 약 65%에서 85%로 증가하는데 비해 α1D는 28%에서 15%로 감소합니다. 그렇다면 환자 상태에 따라 선택을 해야 되지 않을까요? 그렇다면 α1A와 α1D를 모두 차단하는 약물이 더 효과적이지 않을까 생각합니다.

▶A: 효과에 있어서 α1 차단제 사이에 큰 차이는 없다고 생각됩니다. Silodosin처럼 α1A 선택성이 강하면 배뇨증상 개선에 좋고 α1D는 저장증상 개선에 좋다고 할 수 있지만 국제 전립선증상점수를 보면 α1 차단제의 하부요로증상에 대한 효과는 비슷합니다.
그러나 성기능을 고려하면 α1A와 α1D의 선택성에 따라 상당한 차이가 있습니다. 방광출구폐색이 생기면 알파 수용체가 변화한다는 논문을 저도 본적이 있습니다.
최근 나고야 대학에서 발표한 자료를 보면 어떤 α1 차단제가 효과적인지는 환자가 직접 복용해 봐야 알 수 있다는 의견이 있었습니다. 투여한 후 변화가 일어날 가능성이 있기 때문에 그때는 다른 종류의 α1 차단제를 써보는 방법도 있겠습니다.
두 번째 질문에 대한 답은 증상의 개선만을 생각한다면 α1A와 α1D 양쪽에 효과가 있는 약물이 좋을지도 모르겠습니다. 실제로 terazosin과 1세대 전의 α1 차단제가 상당히 효과가 있습니다. α1A와 α1D를 모두 차단하면 증상은 많이 완화됩니다. 그러나 성기능 혹은 기립성 저혈압과 같은 부작용을 생각해보면 선택성도 중요한 요소입니다.

▶Q:Tamsulosin의 용량과 효과를 naftopidil 50 mg과 어떻게 비교할 수 있습니까?

▶A: Tamsulosin 0.2 mg은 naftopidil 50 mg과 비슷하다고 생각합니다.
Naftopidil을 75 mg까지 사용하면 tamsulosin보다 효과가 더 좋은 것 같습니다.

▶Q: 항콜린제와 α1 차단제를 사용하여 여성 하부요로증상을 개선시킬 수 있을까요?

▶A: 보험 관련해서 α1 차단제는 여성에게 사용하지 못 합니다. 일본에서는 여성에게 사용 가능한, 신경성 방광증후군에 적용할 수 있는 α1 차단제가 있고 특히 배뇨증상과 잔뇨가 유의하게 줄어듭니다.
실제로 최근의 여성 하부요로증상에 대한 terazosin과 tamsulosin 효과를 조사한 논문이 두 편 나왔는데 둘 다 배뇨증상과 저장증상을 개선시켰습니다. 항콜린제와 α1 차단제를 이용해 여성 하부요로증상을 개선시킬 수 있는 가능성은 높다고 봅니다.

▶Q: Silodosin과 naftopidil에 대한 연구를 주로 하셨는데 한국에서는 tamsulosin이 많은 시장을 차지하고 있어 tamsulosin과 naftopidil을 비교한 연구결과를 알고 싶습니다.

▶A: 실제로 가장 많이 사용하는 약제는 tamsulosin이고 그것을 비교해보고자 하는 것은 이해합니다. 무작위 배정을 하지 않은 연구결과가 있는데, silodosin, naftopidil과 비교하여 성기능에 관련해서는 tamsulosin의 사용빈도는 중간 정도로 보입니다. Tamsulosin에 의한 사정장애는 silodosin보다는 적고 naftopidil보다는 약간 많았으나 통계학적으로 유의하지는 않습니다.

▶Q: 그렇다면 배뇨증상이 심한 환자와 그렇지 않은 경우를 비교하면 어떤 α1 차단제가 좋겠습니까?

▶A: 고령자이며 성기능을 고려하지 않아도 되고 배뇨증상을 개선하고 싶다면 silodosin을 선택하고, 비교적 젊고 성기능을 고려할 경우 naftopidil과 같이 α1D 선택성이 높은 약제를 추천하며 tamsulosin은 그 중간적인 약제라고 생각합니다.
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