cerecoxib, COX-2 차단으로 세포증식 억제
키모프리벤션은 세포단계에서는 암세포의 성장과 분화를 재조정하고 암세포의 소멸을 유도하며, 조직단계에서는 전암성 병변을 정상적으로 회복시켜서 임상적으로 암 발생을 감소시키는 것을 주요 목적으로 한다.
과거 한국에서 폐암의 발생률은 위암이나 간암에 비해 매우 적었지만 지금은 위암이나간암은 점차 줄어드는 반면 폐암의 발생률은 급격히 증가, 1999년을 기점으로 위암, 간암의 발생률보다 증가하기 시작하였고, 현재는 가장 높은 암 발생률을 보이고 있다.
실제로 흡연으로 인한 남성 폐암 사망률은 전체 폐암 사망자의 90%, 여성은 80%를 차지하며, 매년 전세계적으로 300만명이 흡연으로 사망하고 있는 실정이다.
발암과정은 단계적으로 정상세포에서 조직내 암세포가 발생하고, 전암성 병변과정을 거쳐 발생, 침습적 암이 발생하는 단계를 거친다. 흡연으로 인해 정상세포가 발암물질에 노출되면 그로 인해 정상세포에 유전적, 신생적 변이가 축적되면서 결국 암으로 발전하게 된다.
이 과정에서 키모프리벤션을 통해 발암과정을 억제하여 암 발생을 감소시킬 수 있다.
키모프리벤션의 임상연구는 암 발생률과 사망률을 감소시키는 것을 목적으로 대규모의장기적, 무작위 연구로 설계되어야 한다.
그 동안 시행된 대규모 폐암 키모프리벤션 임상시험으로는 CARET(베타카로틴과 레티놀), ATBC(알파토코페롤과 베타카로틴), 유로스캔(레티닐 파미테이트와 NAC), 미국 국립암센터 주최연구(13cRA) 등이 있다.
연구결과를 살펴보면 베타카로틴은 과거 흡연자에게는 영향을 미치지 않지만 현재 흡연가에게는 오히려 폐암 발생률을 증가시킨다고 보고되었고, BCRA의 경우 현재 흡연상태에 관계없이 이차 원발종양감소에 아무런 영향도 미치지 못하고, 비흡연자와 과거 흡연자의 경우 암의 국소 재발을 감소시켜 생존율을 개선시킬 수 있으나 현재 흡연자에서는 오히려 해롭다는 결과를 보여주었다.
위의 연구결과를 바탕으로 키모프리벤션 개선을 위한 새로운 연구방향이 설정되었고, 고위험군을 대상으로 하는 단기 생체표지인자 대조군실험(biomarker-oriented short-term intervention trials)이 진행되고 있다.
고위험군으로 과다 흡연자, 과거 흡연자, 직업상 담배에 노출되는 자, 흡연관련 암 발생 병력이 있는 자가 실험대상이 되고 있다.
M.D. 앤더슨 암센터에서 실시된 폐암 키모프리벤션 시험에서는 3기간에 걸쳐 약물효과에 대한 비교실험이 진행됐다.
1988~1992 기간에는 매년 20갑 이상의 담배를 피우는 현 흡연자군을 대상으로 13cRA와플라세보(placebo)를, 1994~1998 기간에는 매년 20갑 이상의 담배를 피우는 현 흡연자를 대상으로 4HPR과 플라세보를 비교 시험하였고, 메타플레이시어(metaplasia) 또는 디스플레이시어(dysplasia) 측정을 통해 결과를 분석했다.
또한, 1995-2001 기간에는 과거 흡연자군을 대상으로 RAR-β 손실과 LOH(loss of heterozygosity) 측정을 통해 9cRA, 13cRA와 알파토코페롤, 플라세보의 효과를 비교 실험하였다.
실험결과 현 흡연자들은 레티노이드 치료를 받더라도 메타플레이시어 지수가 계속 유지되어 레티노이드가 현 흡연자에게는 효과적이지 않은 것으로 나타났다.
반면 금연은 메타플레이시어 지수를 감소시킨다는 결과와 함께 금연과 레티노이드 치료가 병행될 때 메타플레이시어 감소에 상승효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
이 실험을 통해 현 흡연자와 과거 흡연자 사이에는 생물학적 차이가 있으며, 담배에 포함되어있는 발암물질과 과거 연구대상이었던 키모프리벤션제 사이에 상반되는 상호작용이 있을 수 있다는 것을 알게 됐다.
그렇다면 앞으로 우리는 무엇을 해야하는가? 앞으로 대규모의 제 3상 시험을 진행하기전 특정군에 있어 키모프리벤션의 안전도와 효율성 검증을 위하여 보다 구체적으로 대상이 설정된 생체표지인자를 이용한 발암 기전연구(bio-marker integrated mechanistic studies)의 필요성이 제기되고 있다.
키모프리벤션에서는 표지인자로 사용되는 몇 가지 분자 타겟이 있다. 우선 에스트로겐수용체, 안드로겐 수용체, 레티노이드 수용체, 상피성장인자 수용체가 있고 NSAID, celecoxib 등의 약물과 관계하는 cyclooxygenase 억제제가 있다.
폐암 키모프리벤션에서 COX-2가 표지인자 대상이 되는 이유는 여러 가지가 있다. COX-2는 비소세포폐암이나 정상 또는 전암성 기관지상피에서 나타나며, 이 효소가 상피세포의 증식과 변형 및 혈관형성을 촉진한다.
또한 COX-2에 의해 벤즈피렌 대사가 발암 대사물질로 전환하는 것이 촉진되거나 강화되기도 하며, 발암물질을 통해 암을 발생시킨 동물실험모델에서 NSAID 사용시 폐암 발생을 감소시키는 것으로 나타났다.
M.D. 앤더슨에서는 폐암 키모프리벤션이 있어서 흡연의 영향에 대한 4가지 프로젝트를계획했다.
프로젝트 ①은 cerecoxib 임상시험, ②는 폐암발생에 있어 분자변형, ③은 COX-2, 5-LOX 억제제, 그리고 레티노이드에 의한 폐암 방지, ④는 폐암 발생과 키모프리벤션에 있어 NF-kB의 역할로 모든 프로젝트는 상호 연관되어 있다.
이 연구는 흡연상태(과거 및 현재 흡연자)와 과거 암 병력, 메타플레이시어 및 디스플레이시어 지수(index)에 따르며, 연구의 주 목적은 기관지 상피세포 기저층의 Ki-67 표지지수를 측정하여 비교 분석하는 것이다.
Ki-67은 기관지상피세포내 생체표지인자이기도 하다. Ki-67은 확인된 증식인자로서 과거 및 현재 흡연자의 기관지상피세포에서 나타나며 체외에서 cerecoxib 같은 키모프리벤션제에 의해 조절될 수 있다.
과거 및 현재 흡연자의 Ki-67 표지지수와 메타플레이시어 지수 측정결과 과거 흡연자에게서는 메타플레이시어 지수가 드물게 발견되며 Ki-67은 메타플레이시어 없이도 발견되는 것으로 나타났다.
그러므로, Ki-67은 메타플레이시어가 자주 발견되지 않았던 과거 흡연자에게도 유용한인자가 된다.
반면, 금연 후의 생체표지인자의 발현은 점진적인 감소를 보이는 것으로 조사결과 나타났다.
cerecoxib이 종양모델에서 미치는 생물학적 효과와 키모프리벤션 시험에서 생체표지인자가 갖는 의미는 cerecoxib의 COX-2 차단으로 세포증식이 억제되고 증식억제는 Ki-67 양성세포의 소멸에 영향을 미쳐 결과적으로 Ki-67의 발현의 감소를 입증한다는 것이다.
흡연은 NF-κB를 활성화 시켜 NF-κB가 MMP9, iNOS, COX-2를 비롯해 세포생존과 증식에영향을 미쳐 폐암에 이르게 된다.
따라서 폐암을 발생시킬 수 있는 NF-κB에 대해서 살펴볼 필요가 있다.
폐암 발생에 있어 NF-κB 연구의 필요성은 다음과 같다. 우선, NF-κB를 활성화시키는 다양한 약물들은 종양 기폭제나 촉진제 작용을 하며 NF-κB의 활성화는 세포소멸을 막고 증식을 촉진한다.
구조적으로 활성화된 NF-κB는 주로 종양세포에서 발견되는데 저산소성 종양 미세환경이 활성화를 야기한다.
또한 NF-κB의 활성화는 시토카인과 화학치료로 발생하는 세포소멸에 대한 저항성을 유발하기도 한다.
결국 종양촉진이나 전이 역할을 하는 일부 유전자들은 COX-2, 5-LOX, iNOS, MMP-9, 세포표면 응집분자를 비롯해 NF-κB의 영향을 받는다고 할 수 있다.
마지막으로, 대부분의 키모프리벤션제나 NSAID는 COX-2와 NF-κB의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다.
폐암에 있어 telomerase 역시 주요인자 역할을 하는데, telomerase는 RNA와 소단위 촉매효소로 구성돼 있으며 종말체 수명을 유지하는데 관여한다.
telomerase의 재활성화는 세포 지속화의 일반적인 기전이며 폐암 발생에 중요한 역할을 한다.
이 효소의 RNA 구성분은 폐 내부의 종양전 흉터에서 자주 발견된다.
마지막으로 흡연자의 기관지 생체검사에서 hTERT 인자가 나타나는데, 두 치료군을 통해 4HPR과 플라세보 치료를 비교 시험한 결과 플라세보 군의 경우 hTERT 발현이 치료 전과 치료 6개월 후 별 차이를 보이지 않은데 반해(소폭 증가) 4HPR 군은 16.8%의 감소를 보였다.
지금까지의 모든 분석결과를 두고 볼 때 생체표지인자 키모프리벤션 시험은 폐암 발생, 예방에 있어 전망이 밝은 것으로 여겨지며, 이러한 시험결과들을 앞으로의 연구방안에도 직접 적용할 수 있을 것으로 보인다.
이러한 연구들을 토대로 앞으로는 생체표지인자에 대한 평가와 확인절차가 이루어 져야 하며, 인자발현에 있어 표현형(phenotype)과 유전형(genotype) 간의 상관관계도 밝혀져야 할 것이다.
또한 키모프리벤션의 조합을 통해 독성을 저하시키고 효율성을 강화해야 할 것이다.
※약자용어 설명
△CRA : Cis-Retinoic Acid
△4HPR : (4-Hydroxyphenyle)Retinamide
△RAR-β: Retinoic Acid Receptor-β
△LOH : Loss Of Heterozygosite
△NF-κB : Nuclear Factor-κappa B
△MMP9 : Matrix Metalloproteinase 9
△iNOS : Inducible Nitric Oxide Synthase
△COX-2 : Cyclooxygenase 2
△5-LOX : 5-Lipoxygenase
△hTERT : Telomerase Reverse Transcript