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남성 하부요로증상 치료에 쓰이는 α1 차단제, Naftopidil
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[0호] 승인 2012.06.15  00:00:00
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Naftopidil: 동물실험부터 임상시험까지의 연구결과


α1A 수용체의 아형별 친화력
 
α1 수용체의 subtype별 친화력을 보면, silodosin은 α1A 선택성이 높은 것에 비해 naftopidil은 α1D 선택성이 높다.
 
전립선에서는 α1A가 중요하다고 여겨져 왔으나, 최근 연구에 의하면 α1D도 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 전립선에는 α1A가 41.2%, α1D가 49.1% 정도 분포하고 있다(Prostate 2006).
 
전립선 비대증 환자에서는 일반적으로 전립선 특이항원(Prostate Specific Antigen, PSA)이 약간 증가하는데, 한 연구에서는 생검에서 악성종양이 아닌 것으로 나온 환자를 두 군으로 나누어 tamsulosin과 naftopidil을 투여하였다.
 
Tamsulosin을 투여한 경우에는 α1A 수용체가 우세한 환자에서 효과적이었고 naftopidil을 투여한 경우에는 α1D 수용체가 우세한 환자에서 효과적이었다. IPSS(International Prostate Symptom Score)를 보면, naftopidil은 α1D 수용체가 우세한 경우 치료 후 유의한 효과를 나타냈고 tamsulosin은 α1A가 우세할 때 치료 후 유의한 개선효과를 보였으며 이 결과는 삶의 질(Quality of Life)에서도 같은 양상을 보였다. 이는 α1 차단제를 선택할 때 유전적 배경이 중요하다는 것을 의미한다. 하지만 모든 환자에서 생검을 실시할 수는 없으므로 이런 이론을 모든 경우에 적용하기는 힘들다(J Urol. 2008).

한랭 스트레스로 인한 야간뇨, 그리고 α1 수용체
 
추운 계절에는 야간뇨를 호소하는 경우가 많은데, 한랭 스트레스로 인해 야간뇨가 유발되는지를 알아보는 연구가 실시되었다.
 
실험쥐를 28℃ 실온에서 4℃ 저온으로 옮겼다가 다시 실온으로 옮기는 실험을 시행하였다. 저온에 노출시킨 시간은 40분 정도였는데, 처음 20분 가량은 배뇨횟수가 증가하였고 그 후 20분은 실온일 때와 같았다. 이 실험을 통해 차가운 환경에 노출되면 배뇨횟수가 증가함을 알 수 있었다(Neurourol Urodyn. 2007).
 
작용기전을 정확히 알기 위해 먼저 항콜린제를 투여하였는데, saline을 투여한 군과 atropine 3 mg/kg을 투여한 군에서 배뇨횟수의 차이는 없었다. 다른 항콜린제도 마찬가지로 효과가 없었다.
 
한랭 스트레스로 혈압이 높아지는 경우가 있으며 이는 교감신경계에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 가정하에 먼저 온도에 따른 혈압 변화를 알아보기 위하여 28℃와 4℃일 때의 혈압을 비교해 보았다. 온도가 낮은 경우 혈압이 많이 상승했으나 30분 이상 지속되지는 않았다. Silodosin, tamsulosin, naftopidil을 투여해 보았으나 혈압을 감소시키는 효과는 없었다.
 
실험쥐에서 한랭 스트레스로 유발된 빈뇨증상과 이와 관련된 α1 차단제의 효과를 보았을 때, naftopidil과 silodosin을 투여하면 한랭 스트레스가 있어도 배뇨횟수가 정상상태와 차이가 없었다.
 
요약하면, 교감신경계는 빈뇨 또는 야간뇨와 부분적으로 연관되어 있으며 α1 수용체의 subtype별로 특이성은 없는 것으로 보고되었다(Neurourol Urodyn. 2008).

방광출구폐색 모델에서 α1 수용체의 발현
 
방광출구폐색이 있을 때는 알파 수용체에 변화가 생기게 된다. Sham군과 BOO (Bladder Outlet Obstruction, 방광출구폐색)군으로 나누어 방광출구폐색이 알파 수용체에 어떤 영향을 미치는지를 알아보는 연구가 시행되었다. Sham군과 BOO군 간에 체중 차이는 크게 없었으나, BOO군의 경우 방광 무게가 0.76±0.06 mg으로 정상상태(0.11±0.01 mg)보다 증가해 있었고 근육층도 증가해 있었다.
 
요로상피와 평활근층에서 α1A 수용체와 α1D 수용체의 발현 정도를 보았을 때, 방광출구폐색이 있을 경우 요로상피에서 α1D가 정상에 비해 증가하였다.
 
α1 수용체의 mRNA를 확인해 본 결과, α1A 수용체는 sham군(2.43±0.35)에 비해 BOO군에서 방광출구폐색이 있을 때 0.57±0.10*로 현저히 감소하고, α1D 수용체는 BOO군의 경우 sham군(0.71±0.07)에 비해 1.79±0.31*로 증가한 것을 확인할 수 있었다(*p< 0.01).
 
즉, 방광출구폐색 증상이 있을 때 α1D 수용체의 발현은 증가하는 경향을 보이며 α1A와 α1B 수용체의 수는 감소하는 경향을 보인다. 그러나 평활근층과 요로상피에서의 알파 수용체 차이는 비교할 수 없었다(NBS. 2009).

NaCl 부하로 인해 자발성 고혈압 흰쥐의 방광조직에서 나타나는 α1 수용체의 발현 변화

자발성 고혈압 흰쥐(Spontaneously Hypertensive Rats, SHR)는 심혈관질환 연구에서 많이 사용되는 대상으로, 이들의 방광조직에 나타나는 α1 수용체의 발현 변화를 연구하였다. 두 군으로 나누어 한 군은 4주간 정상사료를 섭취하게 하고 다른 군은 NaCl 8%를 함유한 사료를 4주간 섭취하게 하였다.
 
NaCl을 섭취하지 않은 군은 혈압이 감소했고 NaCl을 섭취한 군은 혈압이 증가하였다. 수축기혈압과 확장기혈압을 측정해 보았을 때 두 종류의 혈압 모두 NaCl을 함유한 사료를 섭취한 경우에 혈압이 조금 상승하는 양상을 보였다.
 
요로상피와 평활근층에서 α1A 수용체와 α1D 수용체의 분포를 알아보기 위해 정상사료를 섭취한 군과 NaCl 8%를 함유한 사료를 섭취한 군을 비교하였다. NaCl을 섭취한 경우 정상 사료를 섭취한 군에 비해 α1D 수용체가 증가하였고 α1B 수용체는 변화가 거의 없었으며 α1A 수용체는 매우 감소했다. 즉, 자발성 고혈압 흰쥐에서 알파 수용체가 변화한다는 것을 알 수 있다.
 
자발성 고혈압 흰쥐에서의 혈압은 NaCl을 포함한 식이를 했을 때 매우 유의하게 증가했다. mRNA상에서 확인한 결과, α1D 수용체가 증가하였고 α1A 수용체는 감소하였다(JUA. 2011).

전립선 비대증과 관련된 하부요로증상에서 Naftopidil의 안전성과 효능 평가
 
하부요로증상이 있는 경우에서 naftopidil의 안전성과 효능를 평가한 연구가 있다. 모집한 환자군은 IPSS 8 이상, 삶의 질 점수 2 이상, 야간뇨 점수 2 이상으로써 naftopidil의 1일 최대용량인 75 mg을 복용하였다. 저장 증상에 중점을 두어 낮 시간 동안의 배뇨횟수, 야간뇨, 요절박, 요실금 등 각각의 변수를 측정한 결과, 8주간 naftopidil 복용 후에 모두 유의하게 감소하였다<그림 1>.
 
부가적으로 야간뇨의 횟수에 대해 분석한 결과, 횟수가 2~3번이었던 군은 2번 정도로 횟수가 감소했고, 4~5번으로 야간뇨가 빈번했던 군에서 약 3회 정도로 야간뇨 횟수가 감소하였다(J New Rem Clin. 2010;59:266).
전립선 비대증과 관련된 하부요로증상 치료에 빠른 임상효과를 나타내는 α1 차단제, Naftopidil
 
하부요로증상이 있는 환자에게 naftopidil을 투여했을 시 초기 효과에 대해 조사한 임상연구로 환자수는 243명이었다. 환자군 특성은 나이 67.7±8.7세, 고혈압 39명, 심혈관질환 24명, 간질환 4명, 신질환 4명이 있었으며, IPSS 16.6±5.7, 삶의 질 점수 4.5±0.9, Qmax 9.9±5.6 mL/s, 잔뇨 44.2±59.1 mL 이었다.
 
Naftopidil 투여로 인해 IPSS가 낮아진 환자는 약 80% 정도였으며 22.2%에서는 반응이 없었다.
 
Naftopidil 투여 후 시간이 지남에 따른 반응은, 환자의 40% 정도에서 일주일 내에 반응이 있었으며 그 중 3일 내에 즉각적 반응을 보인 경우가 24.7%였다.
 
총 IPSS는 3일 내에 급격히 감소해 일주일째까지 개선 효과를 나타냈고 2주째부터는 계속적으로 유지되었다. 삶의 질 점수도 IPSS와 비슷한 양상을 나타냈다.
 
배뇨 증상과 관련한 IPSS를 보았을 때 간헐성 배뇨, 지연뇨, 복압배뇨에서 모두 비슷하였고, 3일 내에 개선됨을 알 수 있었다.
 
저장 증상에 관한 IPSS에서도 낮 시간 동안의 빈뇨, 절박뇨, 야간뇨 모두 같은 양상으로 3일에서 7일 내에 유의하게 개선되며 유지되었다.
 
안전성 면에서 전체 부작용 발생률은 3.8% (286명 중 11명) 정도였고, 그 중 가장 많이 차지했던 부작용은 어지럼증으로 286명 중 2명에서 나타났다(LUTS. 2010).
전립선 비대증과 관련된 과민성방광증상 치료에 빠른 임상효과를 나타내는 α1 차단제, Naftopidil
 
전립선 비대증과 관련해 과민성방광증상이 있는 환자에게 naftopidil의 효과를 증명하기 위한 임상시험으로 그 규모는 크지 않다(n=29). 환자군은 저장 증상을 주 증상으로 호소하는 전립선비대증 환자로서, 나이 50세 이상, IPSS 7 이상, 삶의 질 점수 2점 이상인 경우였다.
 
Naftopidil을 1일 50 mg의 용량으로 한 달 동안 투여하고, 그 후 두 달 동안은 naftopidil 50 mg 또는 70 mg을 1일 1회 투여하여 총 3개월간 복용 후 평가하였다. 평가지표는 자각증상, 요속검사, 잔뇨량, 방광내압 측정이었다.
 
과민성방광증상이 있는 9명과 없는 20명에서 naftopidil 투여 전의 방광내압측정을 비교했을 때, FDV (Volume at First Desire to Void)와 MDV (Volume at Maximum Desire to Void) 모두 과민성방광증상이 없는 환자에서 낮았다.
 
Naftopidil 투여 3개월 후 과민성방광증상이 있던 환자에게서 FDV가 173.6 mL에서 259.1 mL로 유의하게 증가했고 MDV에서는 유의한 차이가 없었다(LUTS. 2009).

남성 하부요로증상에서 방광 점막의 α1 수용체 mRNA 발현과 요류역학 간의 관계
 
하부요로증상이 있는 환자에서 방광 점막의 알파 수용체의 mRNA 발현과 요류역학(urodynamic) 간의 관계에 대해 조사한 연구로써 이 임상시험의 기반이 된 동물실험이 있었다.
 
쥐 방광의 요로상피를 항α1D 수용체 항체로 염색하여 요로상피에서 α1D 수용체의 존재를 증명한 결과가 있었고, naftopidil의 용량을 1.0 mg/kg로 투여했을 때 naftopidil이 saline을 투여한 대조군에 비해 빈뇨를 억제한다는 결과가 있었다. 빈뇨를 유발하기 위해 acetic acid를 주입하면 배뇨 횟수가 증가하는데 naftopidil을 투여하기 시작하면 그 증상이 개선됨을 보여주는 결과도 있었다(J Urol. 2006).
 
이와 같이 저장 증상에서 요로상피의 α1D 수용체의 관여에 대한 여러 동물실험 결과를 바탕으로 임상시험을 실시하였다.
 
환자군은 20명으로 전립선 절제술을 시술하는 동안 방광 점막을 생검하였다.
 
두 군으로 나누었는데 FDV와 SDV에 따라 FDV 200mL 이하 또는 SDV 300mL 이하인 경우는 방광 용량이 작은 군(n=13)으로, FDV 201 mL 이상 또는 SDV 301 mL 이상인 경우는 방광 용량이 큰 군(n=7)으로 정하였다.
환자군은 FDV, SDV에서만 차이를 보였으며 나이, PSA 수치, IPSS, OABSS 등 다른 특성에서는 두 군간에 큰 차이가 없었다.
 
α1 수용체의 subtype별로 mRNA 발현을 살펴보면, α1D만 유의하게 큰 차이를 나타내며 나머지에서는 차이가 없다. 즉 방광 요로상피의 α1D 수용체 mRNA의 발현만 매우 증가해 있었다.
 
이것은 환자의 방광 감각에서 α1D 수용체가 큰 역할을 한다는 가능성을 의미한다(Scand J Urol Nephrol. 2011; 45: 15-19).

전립선 크기의 증가를 억제하는 α1 차단제, Naftopidil
 
전립선 비대증에서 naftopidil 투여가 전립선 크기의 증가를 억제하는 정도를 알아본 연구가 실시되었다.
 
전립선 상피세포(Prostate Epithelial Cell, PrEC), 전립선 기질세포(Prostate Stromal Cell, PrSC), 전립선 평활근세포 (Prostate Smooth Muscle Cell, PrSMC)에서 알파 수용체를 subtype별로 mRNA 발현을 보았을 때 α1B와 α1D가 우세하게 나타났다.
 
세포증식에서 naftopidil의 영향을 보면 naftopidil의 농도가 증가할수록 세포증식은 감소하였다. 상피세포, 기질세포, 평활근세포 모두 세포증식이 용량 의존적으로 감소했다<그림 2>.
 
In vivo 실험에서 전립선 비대증이 있는 쥐의 경우 태아 비뇨생식계를 이용했으며, UGS (Urogenital Sinus) 삽입물 무게에 관한 결과를 보았을 때 tamsulosin과 naftopidil을 용량 별로 투여한 결과 naftopidil은 10 mg/kg, 30 mg/kg에서 억제 효과가 있었으나 tamsulosin은 효과가 없었다(Prostate 2009;69:1521-1528).
 
세포증식과 세포자살 정도를 비교해보면 상피세포와 기질세포에서 naftopidil 투여로 인한 세포증식이 확연히 감소했다. 세포자살에는 tamsulosin, naftopidil 둘 다 큰 영향이 없었고 항안드로겐인 CMA (Chlormadinone Acetate)만 영향을 미쳤다.
 
임상시험을 통해 전립선 비대증 환자에게 naftopidil 50 mg을 1일 12주간 투여 후 그 변화를 관찰하였다.
 
IPSS는 15.0에서 5.4로 감소했고 삶의 질 점수는 4에서 2로 감소했다. 배뇨 후 잔뇨량은 28.8±21.8 mL에서 21.6±19.7 mL로 감소하였으나 유의한 차이는 없었다. 전립선 크기 또한 유의한 변화는 없었다.
 
실험쥐에서와 마찬가지로 상피세포와 기질세포에서 세포증식과 세포자살을 관찰해보니 전반적으로 치료 후 감소하였으며 특히 상피에서 세포증식이 유의하게 감소했다.
 
결론적으로 α1D 수용체의 역할은 세포증식의 조절과 연관이 있는 것으로 추정된다. 그리고 naftopidil은 하부요로증상을 개선시킬 뿐 아니라 평활근 이완에도 영향을 미쳐 효과가 있었다. 또한 전립선 비대증 환자에서 세포증식을 억제해 전립선 성장을 억제하는 것으로 보인다(Prostate 2009;69:1521-1528).

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