임상증상ㆍ증후에 치료 핵심 둬야

1. 기전 및 임상 증상별 약물치료

신경병증성 통증의 치료는 통증의 기전과 통증의 양상에 따라 다른 치료방법이 복합적으로 시도돼야 하는데, 일반적인 진통제로는 통증이 조절되지 않으며 마약성 진통제도효과가 미약하다.

치료의 핵심은 신경병증성 통증 질환의 종류에 초점을 맞추기 보다는 임상증상과 증후에 기초를 두어야 한다.


유발성 징후(Stimulus-evoked signs)

① 말초신경의 감작(peripheral sensitization)에 의한 정적인 통증과민(static hyperalgesia)의 치료: 바르는 국소마취제(EMLA), 국소마취제의 주입 혹은 주사, 바르는 capsaicin제.

② 침해수용신경(Aδ, C-섬유)의 자발방전(ectopic discharge)에 의한 신경종 징후(neuroma sign): 항경련제(carbamaze pine, phenytoin), 항부정맥제(mexiletine, lidocaine), amitriptyline 등의 삼환계 항우울제(TCAs)인 나트륨 통로차단제.

③ Wind-up이나 중추감작에 의해 찌를 때 통각이 증가하는 punctuate hyperalgesia: 바르는 국소마취제, 국소마취제의 주입 혹은 주사, 바르는 capsaicin제, 항경련제 (carbamazepine, phenytoin), 항부정맥제(mexiletine, lidocaine), 삼환계 항우울제.

④ Aβ-섬유의 중추감작 및 척수후각 내 싹자람, 억제기전의 소실(항억제 기전)에 의한 이질통(allodynia) 증상의 치료: gabapentin(GPT), baclofen, opioid, clonidine, 삼환계 항우울제(amitriptyline), 국소마취제의 주사, 교감신경 차단, NMDA 길항제.


비유발성 증상의 치료

①Aβ-섬유의 자발방전에 의한 이상감각(paresthesia)과 불유쾌한 이상감각(dysesthesia)의 치료: 항경련제(carbamazepine, phenytoin), 항부정맥제 (mexiletine, lidocaine), 삼환계 항우울제(amitriptyline 등) 등의 나트륨 통로차단제

② 말초 감작, 억제기전의 소실 및 C-섬유의 자발방전에 의한 지속적인 화상통: 바르는 국소마취제, 국소마취제의 주입 혹은 주사, 바르는 capsaicin제, gabapentin, baclofen, clonidine, 삼환계 항우울제(amitriptyline), phenytoin.

③C-섬유의 자발방전에 의한 격발적인 통증(paroxysmal pain): 항경련제 (carbamazepine, phenytoin), 항부정맥제(mexiletine, lidocaine), 삼환계 항우울제(amitriptylline), gabapentin.


2. 각 약제의 특성

항우울제

만성통증과 연관된 우울, 불안, 불면에 가장 흔히 사용되는 보조약제다.

작용기전은 중추 신경계의 신경 연접부에서 serotonin(5HT)과 norepinephrine(NE)의 재흡수를 억제하여 진통작용을 나타낸다.

최근 연구에 의하면 다른 수용체에도 관여하여 clomipramine과 amitriptyline은 혈중 morphine 농도를 증가시킨다는 보고도 있다.

또한 Tsigos 등(1993)은 alpha-1 수용체를 직접 차단하므로 SMP 환자에 효과가 있다는주장과, Cai와 McCaslin(1992)은 NMDA수용체를 차단한다는 주장이 있다.

지속적 통증에 효과가 좋으며, 난절통(lancinating pain)에 항경련제를 포함한 다른 제제의 효과가 없으면 이 제제를 투여하는 것이 좋다.

대표적인 삼환계 항우울제 중 3차 amine 화합물로는 amitriptyline, doxepin, clomipramine이 있으며 2차 amine화합물로 nortriptylline이 국내에 있다.

새로 개발된 제2세대 항우울제로는 trazodone, fluoxetine, sertraline, paroxetine 등이 있다.

제통 효과는 비교적 약하나 세로토닌과 노르에피네피린을 동시에 차단시키는 venlafaxine은 효과가 있다는 보고도 있다.

부작용으로 중추성 H1-히스타민 수용체의 억제에 의한 진정작용이 흔하나 지속적으로 투여하면 대부분 소실된다.

만약 지속되면 진정작용이 적은 약제를 선택한다. 노년층의 경우 고관절 골절을 초래할 수 있는 기립성 저혈압이 있으면 nortriptylline이 추천되며 기립성 저혈압의 기전은 alpha1-아드레날린 수용체의 억제에 의한다.

위험한 합병증으로는 급성 녹내장, 요저류, 및 심부정맥 등이 있으므로 정확한 문진을해야 하며 부정맥이나 전도장애 환자에서는 이 약제는 금기다.

약제를 서서히 증량해야 하며 필요하면 심전도 검사를 해야 한다.

 
항경련제

항경련제는 이소성 자발적 전도도를 감소시켜 진통작용을 나타내는데, 중추성 세로토닌성 통증과 자르는 것 같은 난절통과 발잘적(paroxysmal)으로 일어나는 통증에 첫 번째로 투여돼야 하며, 지속적으로 화끈거리는 통증에 항우울제 등으로 치료되지 않는 경우 사용될 수 있다.

항경련제로는 carbamazepine, phenytoin, valproate, clonazepam 등 1세대 항경련제가있으며, 최근 개발된 2세대 항경련제인 felbamate(1993), gabapentin(1993), lamotrigine(1994), topiramate(1996), zonisamide(2000) 등이 국내에 시판되고 있다.

1세대 항경련제의 대표격인 carbamazepine은 삼차신경통에서 처음으로 시도되는 약으로 구역, 현기증, 및 진정작용이 있으므로 처음에는 소량에서 시작하여 서서히 증량하면 바람직하다.

대부분의 환자의 부작용은 수일에서 수주가 지나면 대부분 자연적으로 소실되기 때문이다.

이 제재를 투여 받은 환자의 20%는 백혈구와 혈소판 감소증을 초래할 수 있으며 아주 드물게 재생불능성 빈혈도 초래할 수 있으므로 골수억제 환자에서는 조심해서 사용해야 한다.

Felbamate는 새로 개발된 항경련제로서 나트륨 통로 길항작용과 함께 경쟁적 NMDA수용체 길항작용도 있으므로, 현재까지 정확한 임상통계는 없으나 다른 보조진통제로 실패한 환자에게 투여해 볼 가치가 있다.

하지만, 재생불량성 빈혈과 간손상을 초래하므로 사용을 자제하는 것이 바람직하다.

Gabapentin(NeurontinR)은 단백질에 결합을 하지 않고 대사가 되지도 않고 신장으로 배설되므로 다른 약제와 병용투여 하기가 편리하다. 부작용으로 피로, 체중증가, 졸리움 등이 있으나 쉽게 견딜 수 있게 된다.

Lamotrigine은 나트륨 통로 길항작용은 1세대와 비슷하고 신경병증성 통증의 치료에 1세대 항경련제보다 효과적이나 피부발진, 스티븐 존슨 증후군과 같은 심각한 부작용을초래할 수 있으므로 부작용을 감시하며 서서히 증량해야 한다.

Topiramate는 최근 gabapentin과 carbamazepin에 저항하는 신경병증성 통증을 치료한 보고가 있으며 부작용으로 체중감소, 식욕저하, 하지 저림, 피로, 위장장애, 진전, 두통, 어지러움 등이 있다. 하루 400mg까지 사용한다.


이차신경계 파괴 예방 가능


3. 기타 보조진통제

Baclofen

작용기전은 GABA 효능제로서 후각에서 glutamate 등 흥분성 신경전달물질의 효과를 길항시켜 진통작용을 나타낸다.

삼차신경통을 포함한 난절통이나 발작성 신경병증성 통증에 효과가 있다.

초회량으로 5mg씩 하루 2~3회 투여하고 점차 증량 한다. 부작용은 구역과 착란(confusion)이 있다.


Tramadol

중추성으로 작용하는 합성 진통제로 μ-수용체에 작용하며 20%에서는 NE와 5-HT 재흡수를 억제한다.

부작용은 현기증, 어지러움, 구역, 구토, 변비, 두통 및 졸리움 등이 있으며 경련의 병력이 있거나 마약중독의 과거력이 있으면 투여를 중단해야한다.

또한 SSRI나 MAO 억제제 및 triptan계를 동시에 사용할 경우 세로토닌 증후군을 유의하여야 한다.


Clonidine

현재까지 암성 신경병증성 통증에 경막외강이나 지주막하강 clonidine이 효과가 있는 것으로 보고되고 있으나, 경구 투여의 효과는 잘 밝혀지지 않았고 장기간 사용 시의 장단점과 어느 경로로 투여해야 좋은지도 정확히 밝혀져 있지 않다.

다른 약물에 반응을 하지 않는 SMP를 동반한 신경병증성 통증환자에게 추천된다.

최근 붙이는 경피용 제재도 연구되고 있다.


국소 도포제

국소 도포제는 capsaicin, 비 스테로이드성 소염진통제, 국소 마취제 등이 있으며 현재 많은 연구결과는 없으나 사용하기 간편하다는 이점 때문에 경험적으로 흔히 사용되고 있다.

Capsaicin은 red chili pepper에서 추출된 것으로 처음 도포하면 C섬유의 말초종말에 작용하여 substance P를 유리시켜 신경성 염증을 일으킨다.

4시간 작열통과 통각과민을 유발하나, 반복하여 도포하면 C섬유를 비활성화 시키거나 파괴시켜 결국 중추나 말초에서 substance P를 고갈시켜 진통작용을 나타낸다.

현재 0.025%와 0.075% 제재가 있으며 대개 4주간 하루에 4회씩 도포하는 것을 추천한다.


마약성 진통제

암성 통증을 제외한 환자에서 장기간 마약 투여는 내성과 중독증으로 상태를 더욱 악화시키므로 만성 통증 환자에서는 금기되어 왔다.

그러나, 최근 임상경험에 의하면 신경병증성 통증을 포함한 만성통증 환자에서 내성과합병증 및 중독증이 드문 것으로 보고되고 있다.

마약투여의 지침은 다른 진통제로 통증치료를 실패했을 때 환자가 마약중독의 과거력이 있거나 성격장애가 있는지 등을 제외하고 환자의 동의를 받은 후 다른 보조진통제와 함께 소량에서 시작해 수주 동안 진통의 정도, 부작용, 약제와 관련된 비정상적인 행동 등을 감시하면서 증량 한다.

규칙적(around-the-clock basis)으로 투여하는 것이 원칙이며 발작적 통증이 보이면 필요에 따라 구제(rescue) 용량을 추가할 수도 있다.

그 후 한달 간격으로 환자를 감시하면서 통증과 부작용 유무를 관찰하고 부작용을 치료한다.


스테로이드

SMP를 동반한 환자에게는 논란이 되고 있으나, 암의 전이에 의한 신경병증성 통증에는효과가 좋다는 많은 보고가 있다.

하루에 dexamethasone 1~2㎎을 2회씩 임종 때까지 투여하여 통증 외 식욕부진, 전신쇠약, 구역, 및 부종 등의 수반증상을 치료할 수 있다. 특히 암성 신경총 병변증 및 척수 압박증에 효과가 탁월하다.


4. 비약물 치료

비약물적 치료로는 교감신경 차단(sympathetic block) 및 절제가 있으며, 자극요법으로 경피적 전기신경 자극술(TENS), 척수 자극술, 심부뇌 자극술, 운동피질 자극술, 말초신경 자극술 등이 있다.

수술요법으로는 척수후근 도입부 파괴술(dorsal root entry zone lesions, DREZ)이 있으며 그 외에도 물리치료, 심리치료 등의 방법이 있다.

자극요법은 최근 신경병증성 통증의 병태생리가 말초 외 중추에 있음이 알려진 후 약물을 포함한 다른 치료에 반응이 없는 난치성 신경병증성 통증에 적응이 되며 현재 좋은 성과를 거두고 있다.

신경손상 후 반복되는 유해자극과 비정상적인 통증신호의 유입은 상위의 이차신경계를활성화시키고 결국 apoptosis를 일으켜 신경성형을 일으키는데 신경차단 치료를 약물치료와 더불어 조기에 시행하여 통증을 최대로 완화시키면 뇌나 척수를 포함한 이차신경계의 파괴를 예방할 수 있을 가능성이 많다.

특히, 교감신경계는 신경병증성 통증의 병태생리에 밀접한 관련이 있으므로 국소마취제를 사용한 교감신경블록은 교감신경관련 통증의 완화에 도움을 줄 수 있다.

일예로 대상포진 환자에서 조기 교감신경차단은 대상포진후 신경통을 감소시키며, 조기 신경차단은 신경병증성 통증환자의 60%에서 지속적인 통증완화를 일으킨다.

그러므로 교감신경계관련 통증은 약물치료 등과 더불어 조기에 교감신경차단을 시행하면 상위 신경계의 파괴를 감소시켜 통증을 최소화 시킬 수 있다.

▲감수 : 가톨릭의대 강남성모병원 마취통증학과 문동언 교수
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