초기 용량 두배 투여…심혈관사건 감소 효과

고대구로병원 라승운 교수는 클로피도그렐 내성에 대해 "아직 환자 개인의 반응에 대한 정의나 평가기준이 없는 상황에서 투여 전과 투여 후 항혈소판 반응의 차이로 구분하고 있다"고 설명했다. 이에 내성이 다양한 원인으로 인해 발생하는 가운데 "치료실패와 함께 병용투여 전략이 효과가 떨어진다는 점을 감안할 때 극복해야할 부분"이라며 대안을 제시했다.

우선 꼽히는 클로피도그렐의 효과를 떨어뜨리는 원인으로는 CYP2C19 유전자 다변형을 비롯 P2Y12 수용체 수의 차이, 약물대사의 차이, 약물상호작용, 진성 당뇨병 등을 꼽았다. Sabatine 박사가 제시한 것처럼 초기 투여용량 증가, 유지용량 증가, 실로스타졸 등 추가약물 추가, 티카그렐러, 프라수그렐 등 새로운 약물로 전환, 오메가-3 등을 활용할 것을 권장했다.

클로피도그렐의 증량
　
용량을 높일 경우 전반적으로 예후가 좋아지지만, 일부연구에서는 용량별 차이가 없다고 나타나기도 했다.
　
우선 ISAR-CHOICE 연구에서는 초기 투여용량 300 mg과 600 mg 사이에서는 유의한 혈소판 억제효과 차이가 나타났지만, 600 mg과 900 mg 사이에서는 큰 차이가 없어 효과의 상한선을 600 mg으로 제안했다. 여기에 고대구로병원 오동주 교수는 American Heart Journal(2011;161:373)에 게재한 연구에서 클로피도그렐 초기투여용량 300 mg과 600 mg 간 효과와 안전성에서 큰 차이없이 동등한 것으로 나타났다는 결과를 발표해 600 mg의 효과에 무게를 더했다.
　
CURRENT OASIS-7 연구에서는 급성관상동맥증후군으로 PCI를 시술받은 환자들에게서 투여 용량 600 mg의 클로피도그렐이 심혈관사건과 스텐트 혈전증 감소에 300 mg보다 더 효과적인 것으로 나타났고, 안전성에서도 두 용량 간 큰 차이가 없었다.
　
실로스타졸 포함 3제요법
　
아스피린과의 병용에 있어서는 CREDO 연구와 CHARISMA 연구가 상반된 결과를 보여주고 있는데 CREDO 연구에서는 아스피린과 클로피도그렐의 병용이 심근경색, 심혈관사건 감소 등에 효과를 보인 것으로 나타났지만, CHARISMA 연구에서는 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. CREDO 연구에서도 1년 평가에서 병용군이 높은 효과를 보였지만, 주요출혈률은 증가했다.
　
실로스타졸 병용 3제요법은 OPTIMUS-2 연구에서 이중항혈소판요법보다 사망률, 심혈관사망, 미치명적 심근경색, 뇌졸중 등 종료점에서 더 나은 효과를 보였고, 1년까지 효과가 지속된 것으로 나타났다. 국내에서는 KAMIR 연구(Circulation. 2009;119:3207)에서 PCI 환자 4203명을 대상으로 3제요법과 이중항혈소판제요법을 비교한 결과 심장 사망, 총사망률, 주요 출혈 등에서 향상된 결과를 보인 바 있다.
　
라 교수는 고용량의 클로피도크렐보다 3제 병용요법에 더 무게를 뒀다. 이와 함께 프라수그렐의 경우 출혈 위험도 없이 대체약물로 사용할 수 있을 것이라고 추천했다.
　
서울대병원 박경우 교수는 CILON-T 연구를 통해 이중항혈소판제요법보다 3제 병용요법의 효과가 좋다는 데 무게를 뒀다. 연구에서는 CYP2C19 유전자 다변형이 아닌 P2Y12 반응단위(PRU)값에 따라 위험도를 분류했지만,
　
박 교수는 "CYP2C19 PM형인 환자들에게 이중항혈소판제요법을 시행했을 때 어느 정도 영향을 받았지만, 3제 요법에서는 이에 대한 영향이 거의 없었다"고 말했다.
　
단 아시아인이 CYP2C19 유전자 다변형을 서양인에 비해 더 많이 가지고 있지만 결과적으로 심혈관 사건발생 건수에는 큰 차이가 없다며, CYP2C19 유전자가 단일 이유가 아니라는 점을 강조했다.
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