혈전 후 증후군의 원인, 예방 그리고 치료의 최신지견

An update on etiology, prevention and therapy of postthrombotic syndrome.
J Vasc Surg 2011; 53: 500-9

정의 (definition)
혈전 후 증후군(postthrombotic syndrome; PTS)은 적절한 항응고(anticoagulation) 치료에도 불구하고 발생하는 심부정맥 혈전증(deep vein thrombosis : DVT)의 만성 후유증이다. 전형적인 증상은 통증을 포함하여 다리가 무겁고, 붓고 경련을 동반하며 이러한 증상은 서 있거나 운동시에 악화된다. 이환율은 급성 DVT로 항응고치료만을 시행한 환자 중 25% ~ 46%까지 보고 되고 있다. PTS를 객관화하는 방법으로 Villata score를 많이 이용하며 15점 이상이면 중증의 상태임을 의미한다.

병태생리 (pathophysiology)
PTS의 주요한 병인은 활동성 정맥고혈압 (ambulatory venous hypertension)이며 정맥판막의 손상, 정맥벽의 경직 (stiff noncompliant) 그리고 정맥의 폐쇄가 원인이다. PK Henke 등의 PTS 모델에 의하면 폐색성 혈전인 경우, 오랜 기간 정맥벽에 혈전이 노출된 경우 증상이 심하다고 하였다. 혈전 자체도 기계적인 정맥벽의 확장에 의한 손상보다는 백혈구를 매개로 한 염증반응의 매개물로서의 역할이 크다고 하였다. 급성 DVT 후에 백혈구는 혈전과 정맥벽에 침범하여 proteinase, growth factor, 사이토카인을 방출하여 신호전달체계를 자극하게 된다. 한 예로 MMP-2, MMP-9을 활성화시켜서 정맥벽의 섬유화를 진행시킨다. 또한 혈전은 혈관평활근 세포의 표현형 (phenotype) 변형을 유발하여 수축과 합성에도 영향을 미치게 된다. PTS는 주로 하지의 피부 병변을 동반하며 과색소침착(hyperpigmentation), 지질성 피부경화(lipodermatosclerosis), 발목/복사뼈 부위의 발적 (corona phlebectatica)등이 대표적이다. Kahn등의 연구에 의하면 PTS의 이환율은 DVT 발생 후 1개월째의 증상 정도, 장골-대퇴정맥내의 혈전이 있는 경우, 재발성 편측 DVT, BMI가 높은 경우, old age, 여성에게서 높게 관찰되었다.

PTS의 예방 (prevention of PTS by preventing DVT)
재발성 DVT는 정맥벽의 손상을 일으키는 원인인 동시에 결과이며, PTS의 중요한 인자이다. 급성 DVT에서 조기 항응고 치료의 정도는 재발에 있어서 매우 중요한 영향을 미친다. Hull 등의 보고에 의하면 DVT 치료 첫 24 시간 내에 적정치료 이하 (subtherapeutic)의 항응고치료는 재발성 정맥혈전색전증 (venous thromboembolism : VTE) 발생을 15배 증가시킨다고 하였다.
VTE의 치료에 사용되는 헤파린을 살펴보면, 분할되지 않은 헤파린 (UFH)과 비교해서 저분자 헤파린 (LMWH)의 장점은 피하주사로도 bioavailability가 높으며 monitor가 필요 없고 혈전의 resolution이 우수하며 bleeding의 위험도가 낮아서 삶의 질을 높일 수 있다는 것이다. 또한 UFH는 혈소판의 factor 4에 대한 항체를 형성하여서 헤파린 유도혈소판 감소증 (heparin induced thrombocytopenia : HIT)을 유발하기도 한다. LMWH의 HIT 위험도는 UFH의 10분의 1정도이다.

항응고 치료기간 (duration of anticoagulation)
항응고치료의 기간은 재발과 밀접한 관계를 가지고 있다. Levine 등은 항응고치료를 1개월과 3개월로 나누어 연구하여서 급성 DVT에 3개월 치료의 장점을 보고 하였고 Schulman 등은 6주와 6개월간의 치료를 비교하여 6개월간 항응고치료시 50%의 재발률 감소효과를 보여주었으며 동시에 주요 출혈위험의 차이가 없음을 보고 하였다. 2005년 Kearon 등은 목표 INR을 1.5~1.9로 하는 적정치료이하의 항응고치료와 목표 INR 2.0~3.0으로 유지하는 종래의 항응고치료 성적을 비교하여 보고 하였는데 추적관찰 2.4년 동안 유사한 정도의 재발, 사망, 주요 출혈을 보였으며 목표 INR을 2.0~3.0 으로 유지한 경우 63%의 재발위험도 감소를 나타내었다.
재발성 DVT의 위험도 평가 (identifying patients at risk of recurrent DVT)
어떤 환자가 재발을 잘 할지, 언제 항응고치료를 중단할 것인지를 평가하는 것은 매우 중요하다. 처음 DVT 발생한 경우에서 재발의 위험의 평가는 표1.과 같다.












DVT 환자의 치료에 있어서 목표는 DVT의 재발을 예방하고 PTS의 위험도를 감소시키면서 출혈은 하지 않도록 하는 것이다. 따라서 3개월 혹은 6개월 항응고 치료 후 치료의 평가를 하는 방법으로 duplex 와 D-dimer 측정이 주로 이용된다. Prandoni 등은 항응고치료 중지시점에서 residual 혈전이 duplex 검사에서 발견된다면 재발의 위험도는 3배 이상 증가한다고 하였다. 또한 치료 종료시 D-dimer의 상승이 지속된다면 2년 내에 재발 가능성이 3배 정도로 보고하였다. 마지막으로 환자의 평가에 있어서 선천성 과응고상태에 대한 검사도 필요하다. 특이한 위치에 발생한 DVT, 가족력, 이유를 알수 없는 DVT (unprovoked DVT)의 경우에 있어서는 항응고치료 시행 전에 primary 원인에 대한 선별이 필요하다. 대표적 검사로는 Protein C/S, antithrombin, heterozyfgous fator V Leiden, heterozygous PT20210A 등이다. 하지만 과응고상태 자체가 PTS에 미치는 영향에 대해서는 명확한 규명은 없다.

급성 DVT의 치료에 있어서 압박요법과 보행 (use of compression and ambulation)
급성 DVT 초기치료에 있어서 압박과 보행의 효과가 간과되는 경우가 많다. 하지만 여러 randomized 연구에서 압박과 보행치료가 혈전의 진행을 감소시키고 통증을 줄이고 부종을 감소한다는 효과를 입증하였다. 30~40mmHg의 ankle-gradient 가진 압박스타킹을 knee-high level까지 압박하는 요법이 추천된다. PTS 와의 관계를 위하여 SOX trial이 진행되고 있다.

Active thrombus removal
적절한 항응고치료가 시행되면 혈전의 진행(propagation), PE의 위험도 감소, DVT 재발감소를 유도하지만 PTS의 원인인 활동성 정맥고혈압을 유발하는 정맥폐쇄와 판막 손상등의 자연경과에는 영향을 미치지 못한다. 따라서 광범위한 DVT, iliofemoral DVT 등의 경우에는 적극적인 혈전제거가 PTS를 감소시킬 것이라는 직관을 하게 되었다. 이에 대하여 ATTRACT (Acute venous Thrombosis: Thrombus Removal With Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis) 다기관 연구가 진행되고 있다. Catheter-directed thrombolysis (CDT)는 광범위한 DVT 치료에 있어서 현재 가장 많이 이용되는 방법이다. 치료성공율은 80%~85%로 보고되며 최근의 술기의 발달로 90%이상의 치료성적을 보고하기도 한다. 주요 출혈의 위험도는 5~10% 이다. Comerota 등은 iliofemoral DVT의 환자에서 CDT를 이용한 치료가 PTS를 감소한다는 결과를 보고할 예정이다.

New consideration for PTS therapy
PTS에 대하여 특이적인 치료약물은 없지만 여러 가지가 시도되고 있다. 그 첫번째가 Daflon (micronized purified flavanoid fraction, Servier, Paris, France) 이며 만성정맥기능부전에 대하여 주로 유럽에서 사용 중이다. Phentoxifylline은 정맥궤양과 정맥기능부전에 효과를 보여주고 있다. PTS 치료와 예방에 있어서 이들 약물에 대한 연구가 활발히 이루어져 있지 않고 효과가 없을 것이라는 근거를 제시하는 것은 없지만 phentoxifylline은 피부증상에 도움이 있을 것으로 생각된다. 또한 인조판막에 대한 연구는 혈전의 위험성과 내구성 등에 대하여 여전히 확립되어 있지 못하다. DVT 후의 PTS 위험도를 분류할 수 있는 biomarker 에 대한 연구는 attractive 하다고 할 수 있다. Intercellular adhesion molecule-1, interleukin-6, c-reactive protein등이 PTS와 관련이 있을 것으로 연구되고 있다.
DVT 후에 endothelium은 손상을 입게 되고 이러한 endothelium의 기능과 healing response 는 재발성 혈전증의 예방에 있어서 매우 중요하다. Statin의 효과를 입증하는 연구로서 rosuvastatin 을 이용한 JUPITER trial이 시행되어서 cardiac risk와 VTE의 위험성을 감소시킨다는 결과를 보여주었다. 이론적이지만 statin의 사용은 수술 전후로 DVT의 위험성을 감소시킬 것이다.

결론 (conclusions)
급성 DVT 환자에서 치료 알고리즘은 다음 그림과 같다.





















Fig.1 Algorithm shows recommended therapy for acute DVT to decrease PTS.

급성 DVT가 진단되면 적정한 항응고치료를 빨리 시작하고 압박스타킹과 조기보행치료를 병행하는 것이 증상을 빨리 호전시키고 DVT의 재발을 감소시키는 데 효과적이다. 항응고 치료를 중단하는 시점에서 venous imaging 검사와 thrombus activity marker를 이용하여 재발 위험도를 평가하는 것이 필요하며, Iliofemoral DVT 환자에서 빨리 혈전을 제거하는 것이 중증의 PTS를 예방하는데 효과가 있다고 생각된다. 이와 더불어 앞에서언급한 약물 요법등은 혈관내피손상을 줄여서 PTS 예방에 도움이 될 것이다.





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