비스포스포네이트를 정맥투약하는 암 환자의 경우 치료와 관련한 심혈관 부작용 가능성을 인지하고 약물의 위험과 혜택에 대한 저울질이 필요할 것으로 보인다.
미국 메디케어 환자중 6800명의 비스포스포네이트 사용자와 1만3000명의 비사용자를 대상으로 기록을 전향적으로 추적관찰한 결과 비스포스포네이트 정맥 주사는 심방세동 위험을 30%, SVT 28%, 뇌졸중은 30% 높이는 것으로 관찰됐다. 비스포스포네이트 용량과 위험도의 상관성을 평가한 결과에서는 SVT 위험만이 7%씩 증가하는 것으로 나타났다.<그림>
비스포스포네이트는 골다공증 치료뿐 아니라 비척추 및 고관절 골절 위험을 감소시키는 데에도 상당수 사용되고 있다. 최근에는 이 약물의 정맥주사제가 암 환자의 골전이 및 고칼슘혈증 치료제로 적응증을 추가하고 있다. 이미 허가된 2개 약물 외에 최근 FDA는 데노수맙을 시판 승인했다. 비스포스포네이트는 파골세포 매개성 골흡수를 억제해 작용한다. 골과 파골세포에 대한 효과에 더해 암세포에 대한 비스포스포네이트의 직간접적인 효과에 대한 근거도 축적되고 있다. 이 계열 약물들이 폐경 여성의 유방암 발생률을 낮춘다는 인구 기반 연구가 보고됐다(JCO 2010;28:3577). 이 같은 효과는 항암제와 시너지효과를 낼 수 있는 것으로 보인다. 한편 비스포스포네이트의 임상적 적응증은 계속 확대될 전망이기에 비스포스포네이트의 혜택뿐 아니라 위험에 대한 이해의 중요성도 증가하고 있다.
비스포스포네이트가 심방세동의 원인인가에 대한 의문은 2007년 이래 폐경 여성의 골다공증 치료를 위한 졸레드로네이트가 빈도는 작지만 심각한 심방세동과 이로 인한 입원 또는 장애 위험을 증가시킬 수 있다는 연구가 보고된 이후 지속적으로 제기되고 있다(NEJM 2007;356:1809). 유사한 설계의 후향적 연구인 Fracture Intervention 연구 역시 통계적으로 유의하지는 않았지만 경구용 알레드로네이트군의 위험도 증가 경향을 보고했다(NEJM 2007;356:1895). 골다공증 환자에서 제기된 심혈관 부작용에 대한 우려는 암 환자로 연결됐다. 암 환자는 골다공증 환자의 10배 이상 고용량 비스포스포네이트를 정맥내 투약하기 때문이다. 또한 많은 암 환자들은 화학요법에 노출된 결과 심혈관사건 위험이 증가할 수 있다. 심방세동 및 심방세동 관련 부작용 위험이 나이와 함께 증가하기 때문에 비스포스포네이트 사용이 노령 환자에서 심방세동 위험을 증가시키는지를 확인하는 것은 임상적으로 특히 중요하다. 연구결과들을 바탕으로 FDA는 비스포스포네이트계열 약물들과 심각한 심방세동 사이 관련성에 대한 안전성 리뷰를 시작한 상태다.
이런 가운데 텍사스의대 Jacques Baillargeon 교수팀은 현재 시판 승인되어 있는 2가지 약물인 파미드로네이트 또는 졸레드로네이트 정맥내 투약과 속발적인 심방세동, 심실상 부정맥(SVT), 뇌졸중의 상관성을 밝힌 최초의 대규모 인구기반 연구를 보고했다(JCO 2010;28:4898). 또한 동물 실험에서는 비스포스포네이트가 심방 벽에 축적되어 심방의 수축에 영향을 줄 수 있다는 연구 결과가 있다.
심방세포내 칼슘 이동 촉진으로 심방세동 유발
그렇다면 이 같은 부작용 이론이 생물학적 타당성이 있을까? 이에 대해 연구에 대한 평론을 게재한 워싱톤의대 Julie Gralow 교수는 정맥내 비스포스포네이트는 염증성 사이토카인의 분비를 자극하고 심방세포내 칼슘 이동을 촉진시켜 심방세동을 유발할 수 있다고 언급했다(JCO 2010;28:4873).
비스포스포네이트는 일반적으로 내약성이 좋고, 임상연구에서 심각한 부작용이 상대적으로 덜 보고된 약물이었다. 그러나 심혈관 부작용 외에도 부작용에 대한 우려가 시판후조사에서 보고되고 있다. 비스포스포네이트 정맥주사는 신독성, 전해질 불균형, 최초 주입시 급성기 반응으로 발열 및 감기증상 발생이 관찰된다. 경구형 약물에서는 위장관 부작용이 일반적이다. 임상시험에서는 보고된 바 없지만 시판 승인 후 드물지만 심각한 하악 골괴사와 염증이 주목받고 있다. 2008년 FDA는 비스포스포네이트로 인해 때로는 정상적인 생활을 하지 못할만큼 심각한 골, 관절, 근육통 가능성을 발표했다. 또한 장기간 경구투약한 환자에서 소수이긴 하지만 비정형 고관절 전자하 골절이 보고된 바 있다(J Bone Miner Res 2009;24:1095).
전문가에게 물었습니다
-기존 연구들을 바탕으로 본 비스포스포네이트 투약으로 인한 심혈관질환 위험은 어떠한가?
비스포스포네이트를 사용한 환자에서 심방세동이 증가한다는 것은 2007년에 처음 보고되었다. 그러나 이후의 몇몇 연구들과 2개의 메타분석에서는 비스포스포네이트와 심방세동의 관계에 대해서 일치하지 않는 결론들을 내놓고 있어서 아직까지 그 관계에 대한 결론이 불명확한 상태이다.
-뇌졸중, 심방세동 발생이 비스포스포네이트 투약 용량, 투약기간과 상관성이 없었는데, 그 의미는?
만일 비스포스포네이트가 심방세동의 원인이라면, 이 약의 투약 용량이 높았던 환자, 그리고 투약 기간이 길었던 환자에서 더 많이 심방세동이 관찰되어야 하는데, 그러한 상관관계가 없었다는 것은 과연 비스포스포네이트가 심방세동의 직접적인 원인인지 의문을 갖게 한다.
-암 환자에서 비스포스포네이트의 혜택과 위험은?
비스포스포네이트는 파골세포의 기능을 억제함으로써 골전이로 인한 합병증을 줄일 수 있다. 무작위배정 임상시험 결과 비스포스포네이트는 골전이 환자에서 암병소로 인한 골절, 골절 치료를 위한 수술 횟수, 방사선요법 횟수, 척수압박증, 고칼슘혈증 등을 감소시키는 효과가 있었다. 또한 최근의 연구에서는 유방암 환자에서 수술 후 보조적으로 비스포스포네이트를 투여하였을 때, 유방암의 재발을 감소시키는 효과가 있었다. 이는 비스포스포네이트가 골세포뿐 아니라 암세포에도 직간접적인 효과가 있음을 보여주는 것이다. 그밖에 항암제로 인한 조기 폐경이나 호르몬요법으로 인해 발생하는 골손실을 예방하거나 치료하는 데에도 효과적으로 사용될 수 있다. 비스포스포네이트는 비교적 부작용이 적은 안전한 약물로 알려져 있다.
정맥제제의 부작용으로 신독성, 전해질 불균형, 급성기 반응으로 발열이나 flu-like 증상 등이 나타날 수 있다. 드물지만 심각한 부작용으로는 악골 괴사 (osteonecrosis of the jaw)가 보고되고 있다.