2003년 울혈성 심부전 환자 및 좌심실 구출력(LVEF)이 40% 이하인 환자에 사용승인된 에플레레논은 경도의 심부전 환자에서도 위약군 대비 사망 위험 및 입원율을 37% 감소시킴으로써 사용영역이 확대될 전망이다.
EMPHASIS-HF 연구를 발표한 프랑스 낸시대학 Faiez Zannad 교수는 지금까지의 연구 결과들을 토대로 볼 때 에플레레논은 임상진료의 변화를 가져올 것으로 보인다고 언급했다.

EMPHASIS-HF 연구는 30개국에서 진행된 임상연구로 55세 이상 NYHA class 2 심부전 환자로서 안지오텐신전환효소억제제(ACEI), 안지오텐신수용체차단제(ARB) 또는 두 약물을 병용중인 환자 및 베타차단제 복용 환자 2737명을 대상으로 에플레레논 25~50 mg을 추가로 투약했다. 1차 종료점은 심혈관사망 또는 심부전으로 인한 입원이었다. 에플레레논군중 1차 종료점 도달 환자는 18.3%였던 반면, 위약군은 25.9%로 통계적 유의차를 보였다(p<0.0001). 2차 종료점인 전체 사망률(24%, p=0.008), 전체 입원율(23%, p<0.0001), 심부전 입원율(42%, p<0.0001) 역시 통계적 유의차를 보였다. 21개월의 추적관찰 후 에플레레논의 뛰어난 효능 확인으로 화이자는 지난 5월 환자 모집을 중단했다.
그러나 혈중 칼륨 농도가 5.5 mmol/L를 초과하는 경우는 에플레레논군 11.8%, 위약군 7.2%로 에플레레논군에서 유의하게 높았다(p<0.001). 이는 에플레레논 투약 환자의 경우 주기적으로 칼륨 농도를 측정해 투약 용량을 조절할 필요가 있음을 시사한다. 연구는 NEJM 온라인판에 게재됐다.
화이자측은 대상을 세분화해 약물로 혜택을 볼 수 있는 환자군을 찾기 위해 오픈라벨 연구로 전환해 진행중이며 내년 5월 종료 예정이다.

에플레레논은 알도스테론 길항제로, 이 계열 최초의 약물은 스피로노락톤으로 1959년 임상에서 사용되기 시작했다. 알도스테론 길항제는 이뇨효과 때문에 다른 약물의 보조요법으로 사용되어 왔으나 최근 연구에서 비대해진 심장의 반흔 형성과 섬유화를 예방하는 것으로 보고되고 있다. 뿐만 아니라 칼륨과 마그네슘을 보존해 부정맥과 급사를 예방하는 효과도 보고됐다.
에플레레논은 보다 선택적인 알도스테론 억제제로 스피로노락톤보다 부작용이 적은 약물이다. 그러나 출시 후 매출이 저조해 화이자는 2005년 이후 매출액 발표를 중단한 바 있다.

네시리타이드, 안전하지만 호흡곤란 개선 미미
ASCEND-HF 연구로 5년 안전성 논란 종지부
전문가 "중증 환자들 2차 선택제로 충분" 옹호

호흡곤란을 동반한 급성 비대상성 심부전 입원 환자 치료에 사용되는 네시리타이드(제품명 나트레코)의 안전성에 대한 논란이 5년만에 종결될 전망이다. 7100명이 참여한 다국가 임상시험인 ASCEND-HF 연구는 네시리타이드가 사망률 증가 또는 신부전을 높이지 않는다는 결론을 내렸다.

그러나 연구를 통해 네시리타이드는 심부전 환자의 호흡곤란 개선에 미미한 혜택만을 제공한다는 원치 않는 꼬리표를 달게 됐다. 위약군과 비교시 환자의 짧은 호흡 개선율의 차이는 3%에 불과했다. 30일 사망률과 재입원율 감소에서도 특별한 혜택이 확인되지 않았다. 급성 심부전은 입원의 주요 원인으로 10% 이상 환자가 입원 30일 이내 사망하고, 20% 이상이 재입원한다.

존슨앤존슨의 자회사인 사이오스社의 네시리타이드는 임상시험시 이 약을 투약한 환자 2명이 사망한 사실이 뒤늦게 밝혀져 2006년 부작용 파문에 휩싸인 바 있다. 2005년 네시리타이드가 심부전 입원 환자뿐 아니라 외래 환자 치료에 인기를 얻고 있을때 일부 메타분석 연구들은 약물 복용 환자들의 신장애와 사망 위험이 훨씬 증가했다고 지적했고, 사용은 급격히 감소했다(JAMA 2005;293:1900, Circulation 2005;111:1487).

이후 FDA 전문가 패널은 안전성 문제에 대한 해답을 얻기 위해 대규모 연구들을 진행할 것을 권고했다. 첫번째 연구인 FUSION II는 네시리타이드 주입이 심부전 환자에 혜택을 제공한다는 근거를 마련하지 못했다(Circ Heart Fail 2008;1:9).
이후 두번째 연구인 ASCEND-HF 연구 결과가 이번에 발표된 것이다. ASCEND-HF 연구는 내년 2월 최종 종료 예정이다.

좌장을 맡은 듀크대학 중개연구소장 Rob Califf 교수는 신약이 치료에 널리 사용되기 전에 대규모 연구를 시행하는 것이 얼마나 중요한지를 보여주는 연구였다"고 논평했다.
결국 출시 후 주목받았던 네시리타이드는 안전하나 호흡곤란에는 약간의 혜택만을 제공하는 약물이었기 때문이다. Califf 교수는 "그래야만 환자들에게 잘못된 서비스를 줄일 수 있을 것"이라고 말했다.

연구 결과를 발표한 듀크대학 임상연구소 Adrian Hernandez 교수는 네시리타이드는 급성 심부전 환자의 안전한 치료제로 지금도 고려할 수 있다고 언급했다. 또한 어떤 환자가 네시리타이드를 통해 혜택을 얻을 수 있을지에 대한 연구가 필요할 수 있다고 말했다.
전문가들은 여전히 네시리타이드를 옹호하고 있다. 급성 비대상성 심부전 치료를 위한 의료시설이 열악한 의료기관에서의 사용 및 이뇨제, 혈관확장제 등 표준약물로 환자가 적절한 안정에 도달하지 못했을때 2차 선택제로 사용할 근거는 충분하다는 의견이다.

대회장에서는 "만일 임상의가 환자의 급성 비대상성 심부전 결과를 근본적으로 변화시키고자 한다면 네시리타이드의 역할은 없겠지만, 매우 심각한 호흡곤란을 겪고 있다면 현재 치료에 네시리타이드 추가시 혜택을 얻을 것"이라는 의견도 제기됐다.

네시리타이드는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 역조절(counterregulation)을 통해 심혈류를 안정시키고, 혈관 확장성 물질인 cGMP(cyclic Guanosine MonoPhosphate) 자극하며, 평활근세포 이완시키는 약물이다. 2건의 추가 임상연구를 통해 네시리타이드는 가장 임상적 근거가 많은 혈관확장제가 됐다.

클로피도그렐 증량해도 효과 없다

관상동맥 약물방출스텐트(DES) 시술 후 스텐트혈전증 예방을 위해 처방되는 클로피도그렐에 반응이 미약한 환자에 약물을 두배로 증량하더라도 임상결과를 개선하지 못한다는 GRAVITAS 연구가 보고됐다. 83개 의료기관에서 진행된 연구에서 6개월간 심혈관사망, 심근경색, 스텐트혈전증 발생률은 두 용량군 모두 2.3%였다. 출혈률 역시 두 그룹이 유사했다.

올초 ESC에서 심장전문가들은 GRAVITAS 연구 결과에 상당한 기대를 내비친 바 있다. 임상 패턴의 변화를 기대할 수 있는 연구였기 때문이다. 일부 임상가들은 이미 표준용량에 반응이 없는 환자에 용량을 증량해 오기도 했다. 그러나 GRAVITAS 연구는 이 같은 패턴의 변화를 지지하지 않았다.

연구에 대해 미국 브리검여성병원 Jessica Mega 교수는 향후 진행될 연구는 다양한 환자에서 다양한 치료 전략 확인에 초점을 맞춰야 할 것이라며, 고용량 클로피도그렐뿐 아니라 보다 강력한 혈소판 억제제인 프라수그렐 및 아직 승인되지 않은 티카그렐러 등을 통해 환자별 치료전략을 확인을 위한 노력이 필요하다고 언급했다.