[메디칼업저버 손형민 기자] 개발에 성공하면 다수 적응증을 확보할 수 있는 면역항암제 개발에 국내사도 힘을 쏟는 모습이다. 

이달 14~19일 미국 올랜도에서 진행된 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2023)에서는 국내 제약바이오업계가 개발 중인 면역항암제 전임상 결과들이 대거 공개됐다. 

레고켐바이오는 16일 ENPP1 억제제 LCB33가 대장암 마우스 모델에서 면역관문억제제인  PD-L1 억제제와 시너지 항암 효과를 나타내는 것을 확인했다고 밝혔다. 

지놈앤컴퍼니 GENA-104는 영장류(NHP) 독성 연구에서 내약성과 안전성을 점검했고 한미약품 차세대 인터루킨-2(IL-2) 면역항암제인 HM16390은 임상1상 진입을 위한 준비를 마쳤다.

레고켐바이오는 저분자화합물 LCB33를 활용한 면역항암제 연구 결과를 16일 공개했다.  LCB33은 기존 면역항암제들이 환자에 따라 약효 편차가 있는 만큼 종양 미세환경 조절을 통해 약물 효과를 극대화하는 새로운 기전이다. 

레고켐바이오는 면역억제를 유도하는 pNP-TMP와 cGAMP를 ENPP1 효소 분석법으로 억제 활성을 측정했다. THP-1 이중 리포터 분석으로는 IFN-베타 방출을 측정해 세포 기반 활동을 평가했다. 

회사 측은 생물학적 기능을 검증하기 위해 공동 배양 회전 타원체 시스템과 T 세포 증식 분석에서 면역 세포의 암세포 살상 효과를 평가했다. 항종양 효능은 CT-26 동계 마우스(syngeneic mouse) 모델에서 종양 성장을 모니터링했다.

연구 결과, LCB33은 pNP-TMP와 cGAMP를 기질로 사용한 효소 분석에서 각각 0.9nM과 1nM의 반수 최대 억제 농도(IC50)에서 우수한 ENPP1 억제 활성을 보였다. PDE 및 키나아제 패널 분석에서는 ENPP1 선택성과 유리한 생체내(in vivo) 약동학 특성을 보여줬다. 

또 LCB33은 인간 T 세포의 증식에 영향을 미치지 않으면서 사이토카인 생산을 자극하는 것으로 나타났다. CT-26 결장직장 동계 마우스 모델에서 LCB33은 단일요법은 39%의 암세포성장억제(TGI)를, PD-L1 억제제와의 병용은 72%의 TGI를 기록했다.

종합하면, ENPP1 억제제는 T 세포 증식에 영향을 미치지 않으면서 면역 세포 매개 항암 효과를 나타냈다. 또 대장암 마우스 모델에서 당사 화합물이 면역관문 차단제인 anti-PD-L1과 시너지 항암 효과를 나타내는 것이 확인됐다.

레고켐바이오는 “ENPP1 억제제의 면역 조절 기능을 검증하기 위해 종양 침윤성 림프구 및 종양 관련 대식세포에서 약력학적 분석을 수행할 예정”이라고 밝혔다. 

IL-2는 세포독성림프구를 분화/활성화하는 물질로 현재 승인된 재조합 인간 IL-2 (aldesleukin)는 충분한 항종양 효능을 위해 고용량을 사용할 때 혈관누출증후군 등 심각한 부작용이 수반돼 사용에 제한이 있다.

한미약품이 개발 중인 HM16390은 IL-2 수용체들 간의 결합력을 최적화해 강력한 항종양 효능은 물론 안전성까지 개선한 후보물질이다. 

현재 IL-2 치료법의 한계를 극복하기 위해 많은 제약회사가 다양한 플랫폼 기술을 통해 CD25 결합 약독화 IL-2 억제제를 개발하고 있다.. 

한미약품은 강력한 항종양 효능을 이끌어 내기 위해 향상된 CD122 결합 친화력을 가진 IL-2 유사체인 HM16390을 개발했다. 

회사 측은 다양한 면역학적 조건에 대한 항종양 효과를 추가로 조사하기 위해, 면역원성이 높은 결장암(CT26) 및 면역원성이 낮은 흑색종(B1F10)을 나타내는 동계 종양 마우스 모델을 선택했다. 

CT26 마우스에서 매주 1회 HM16390을 2.1, 8.5 mg/kg으로 투여한 결과, 완전반응(CR)은 각 89%, 100%로 관찰됐다. 

완치된 마우스는 50일과 152일 시점까지 재발이 나타나지 않았다.  

또 B16F10 마우스에서 4주 치료 후, HM16390의 주 1회 치료는 최대 42mg/kg까지 내약성이 우수했고 용량이 증가할수록 효과가 좋았다.

주목할 점은 17mg/kg 이상의 용량에서 CR이 최대 22%의 마우스에서 관찰된 것이다. 

요약하면, HM16390은 CD122-강화 IL-2 효능작용을 통해 광범위한 면역원성 조건을 가진 마우스 모델에서 항종양 효능을 나타냈다.

현재 HM16930은 항암 주기당 1회 피하 투여가 가능한 제형으로, 임상1상 진입을 위한 독성 연구가 진행되고 있다. 

지놈앤컴퍼니는 이번 AACR에서 면역항암제 후보물질 GENA-104의 전임상 결과를 공개했다. 

회사 측은 콘택틴4(CNTN4)가 아밀로이드 전구체 단백질과의 결합을 통해 T 세포 활동을 부정적으로 조절한다는 것을 확인했다. 

또 담낭암, 췌장암, 위암, 자궁내막암, 간암, 전립선암, 방광암 등 다양한 고형암과 흑색종에서 CNTN4가 70% 이상의 양성률로 높게 발현됨이 면역조직화학 분석을 통해 나타났다.

그러나 뮤린 암세포는 인간 종양이나 암세포와 달리 CNTN4를 매우 낮은 수준으로 발현했다. 따라서 동계 마우스 모델에서 CNTN4를 표적해 항종양 효능을 평가하는 데 한계가 있었다. 

이러한 배경에 따라 지놈앤컴퍼니는 CNTN4(CT26/CNTN4) 과발현 CT26 뮤린 암 세포를 준비해 CT26/CNTN4 동계 마우스 모델에서 항-CNTN4 인간화 단일클론 항체인 GENA-104을 처리해 항종양 효능을 평가했다.

연구 결과, GENA-104는 CT26 모델에 비해 개선된 생체내 효능을 유도했다. 

또 GENA-104의 생체내 면역 조절 기능을 확인하기 위해 CT26/CNTN4 종양에서 침윤된 면역 세포의 유세포 및 단일 세포 비율을 분석했다.  

그 결과, 마우스의 종양에서 조절 T세포(Treg)의 개체 수가 감소했다. GENA-104을 투여한 마우스의 종양에서는 총 종양침윤 면역세포의 양이 2배, CD4+ T세포가 4배, 세포독성 CD8+ T세포가 1.5배 증가했다. 

음성 면역 조절에서 CNTN4의 기능은 본 연구를 통해 반복적으로 확인됐다. 

지놈앤컴퍼니는 “CNTN4 발현을 확인한 결과는 향후 항-CNTN4 요법에 대한 잠재적인 바이오마커가 될 것임을 보여준다”고 말했다.