좌장 박철영 성균관의대 교수(강북성심병원 내분비내과)
좌장 박철영 성균관의대 교수(강북성심병원 내분비내과)

2022년 11월 17일 고중성지방혈증 치료전략과 FOCUS-TG Study에 관한 내용으로 좌담회가 진행됐다. 본 좌담회에서는 Current Status of Hypertriglyceridemia에 대한 강의를 시작으로 FOCUS-TG study review에 대한 강의가 이어졌다. 박철영 교수(성균관의대)가 좌장을 맡고, 홍상모 교수(한양의대), 김경수 교수(차의과학대)가 강의를 진행하였다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약 정리했다. 

Current Status of Hypertriglyceridemia

연자 홍상모 한양대의대 교수(한양대 구리병원 내분비대사내과)

연자 홍상모 한양대의대 교수(한양대 구리병원 내분비대사내과)
연자 홍상모 한양대의대 교수(한양대 구리병원 내분비대사내과)

이상지질혈증은 심혈관질환의 중요한 위험 요인 중 하나다. 심혈관질환 예방에 있어 LDL-C (low density lipoprotein cholesterol) 수치를 낮출수록 임상 혜택을 높일 수 있다는 점은 잘 알려져 있다. 하지만 스타틴 치료로 LDL-C 수치를 충분히 조절하여도 잔여 심혈관 위험(residual cardiovascular risk)이 여전히 남아 있다.

공복 및 식후 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)은 심혈관질환 위험 요인(CVD risk factor) 중 하나로 일부 연구에서 고중성지방혈증 조절이 잔여 심혈관 위험을 감소시키는데 도움이 된다고 밝혀져 있다.

고중성지방혈증 치료제 중 하나인 fenofibrate에 대한 대표적인 임상 연구인 FIELD와 ACCORD-LIPID 연구에 따르면 당뇨병 환자에서 fenofibrate 복용은 심혈관 사건(cardiovascular event) 발생 위험을 유의하게 감소시키지 못했다.

하지만 하위 분석에서 중성지방(triglyceride, TG)이 204 ㎎/dL 이상인 당뇨병 환자의 심혈관 사건 발생 위험을 FIELD 연구에서는 23%~27% 감소시켰고(Scott R, et al. Diabetes Care. 2009), ACCORD-LIPID 연구에서는 31% 감소시켰다(ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010).

즉, 피브레이트 제제가 심혈관 사건 위험성이 높은 당뇨병 환자 중 특히 TG 수치가 높은 환자에서 심혈관 사건 발생 위험을 감소시킴을 확인했다. 

최근 국내에서는 빅데이터에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있는데 TG에 대한 연구를 살펴보면, 각 지질 지표가 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 사건, 특히 심근경색의 위험 증가와 밀접하게 관련이 있음을 보고했다(Park JB, et al. Circ Res. 2020). 지질 지표에 따른 심혈관 사건 발생 위험을 비교한 코호트 연구에서도 높은 TG 수치는 사망, 뇌졸중, 심근경색을 포함한 심혈관 사건 발생 위험을 증가시켰다(Lee HS, et al. Eur J Prev Cardiol, 2020)<그림 1>

그림 1. 각 지질 지표에 따른 사망, 심근경색, 뇌졸중을 포함한 심혈관 사건 발생 위험
그림 1. 각 지질 지표에 따른 사망, 심근경색, 뇌졸중을 포함한 심혈관 사건 발생 위험

Fenofibrate에 대한 리얼월드 연구인 ECLIPSE-REAL 연구에서는 스타틴을 복용하고 있는 40세 이상 대사증후군 환자를 대상으로 fenofibrate의 심혈관 혜택을 평가했다.

스타틴+fenofibrate 병용요법군은 관상동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 심혈관계 원인으로 인한 사망 등 통합적 심혈관 사건 발생 위험을 26% 감소시켰고(HR 0.74; 95% CI 0.58-0.93; p=0.01), 특히 TG 수치가 높고 HDL-C (high density lipoprotein cholesterol) 수치가 낮은 환자에서는 36% 감소(HR 0.64; 95% CI 0.47-0.87; p=0.005)로 더 큰 효과를 나타냈다(Kim NH, et al. BMJ. 2019).

또한 2형당뇨병 환자에게 fenofibrate 투여는 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥중재술(PCI), 심장사(cardiac death) 등의 심혈관 사건 발생 위험을 24% 감소시킨다는 연구도 보고되었다(HR 0.76; 95% CI 0.617-0.936; p=0.01)(Jo SH, et al. Diabetes Care. 2021). 


FOCUS-TG Study Review

연자 김경수 차의과학대 교수(분당차병원 내분비내과)

연자 김경수 차의과학대 교수(분당차병원 내분비내과)

Fenofibrate 관련한 리얼월드 연구는 대사증후군 환자, 2형당뇨병 환자를 대상으로 진행되어 왔던 반면, 최근 발표된 FOCUS-TG 연구는 일반적인 한국인을 대상으로 진행되었다(Kim KS, et al. Metabolism. 2022). 

FOCUS-TG 연구는 2010년~2017년 국민건강정보 데이터베이스(NHID)에서 스타틴을 복용하고 있고, TG 수치가 150 ㎎/dL 이상인 환자 자료를 선정해 fenofibrate 복용군과 비복용군을 비교했다. 심혈관질환의 과거력이 있는 환자와 1년 이내에 심혈관질환이 있었던 환자를 제외했고, 당뇨병을 동반하지 않은 환자의 비율이 73.35%로 고위험군의 비율이 비교적 적었다.

Fenofibrate 복용군과 비복용군 각각 27만 7천여 명을 대상으로 나이와 성별에 따라 1:1 매칭하였다. 평가 변수는 모든 원인에 의한 사망과 심혈관질환, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 발생 위험이었다. 

분석 결과에 따르면 fenofibrate 복용군은 비복용군 대비 모든 원인으로 인한 사망 위험은 17.4%(HR 0.826; 95% CI 0.898-0.952; p<0.0001), 심혈관질환 발생 위험은 7.1%(HR 0.929; 95% CI 0.898-0.962; p<0.0001) 감소했다. 또한 하위 분석에서 당뇨병 및 대사 증후군 동반 유무와 관계없이 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관질환에 대해 일관된 임상적 효과를 보였다. 

특히 주목할 점은, fenofibrate 복용 기간에 따른 분석 결과이다. Fenofibrate를 1년 이상 복용했을 때 비복용군 대비 모든 원인으로 인한 사망 위험이 38.2% (HR 0.618; 95% CI 0.587-0.650) 감소하는 효과를 보인 반면, 1년 미만으로 복용한 환자에서는 이러한 유의성이 나타나지 않았다<그림 2>

그림 2. Fenofibrate 복용과 치료 기간에 따른 모든 원인에 의한 사망과 심혈관질환의 위험 
그림 2. Fenofibrate 복용과 치료 기간에 따른 모든 원인에 의한 사망과 심혈관질환의 위험 

결론적으로, 스타틴 복용에도 불구하고 TG 수치가 150 ㎎/dL 이상인 일반적인 한국인에서 fenofibrate의 복용은 심혈관질환 발생 및 모든 원인으로 인한 사망 위험을 낮추고, 특히 1년 이상 장기 복용할 경우 그 효과가 더욱 크다는 것을 확인할 수 있다.  


Discussion

패널 한경도 숭실대 교수(정보통계보험수리학과)

패널 한경도 숭실대 교수(정보통계보험수리학과)
패널 한경도 숭실대 교수(정보통계보험수리학과)

 

박철영 교수 : ECLIPSE-REAL 연구, ACCORD-LIPID 연구 등 과거 발표된 fenofibrate 연구들과 비교해 볼 때 FOCUS-TG 연구의 차이점은 무엇인가요? 

김경수 교수: 연구 대상 선정에 가장 큰 차이가 있습니다. 과거 발표되었던 연구들은 대사증후군이나 당뇨병 환자를 대상으로 진행했습니다. 반면 FOCUS-TG 연구는 TG 수치 150 ㎎/dL 이상의 스타틴을 복용 중인 일반적인 한국인을 대상으로 하였고, 당뇨병을 동반한 환자보다 당뇨병을 동반하지 않은 환자들이 더 많은 비율을 차지했습니다. 이 점이 결정적인 차이점이라고 생각합니다. 

박철영 교수: FOCUS-TG 연구에서는 TG 수치가 높고, HDL-C 수치가 낮은 환자에 대한 하위그룹 분석은 이루어지지 않았습니다. 분석했다면 어떤 결과를 예상하시나요?

김경수 교수: 더 좋은 결과를 얻었으리라 예상합니다. 이 연구에서 대상 환자는 TG 150 mg/dL 이상이었기 때문에 TG 수치는 이미 높은 상황이었지만, HDL-C 수치는 fenofibrate 복용군 47.13 ㎎/dL, fenofibrate 비복용군 49.84 ㎎/dL였습니다. 만약 HDL-C 수치가 낮은 환자를 선택적으로 분석했다면 유의성이 보다 컸으리라 추정합니다. 

박철영 교수: 실제 임상 현장에서 fenofibrate 복용을 지속하는데 있어서 어려운 점은 무엇인지요? 

한경도 교수: 이 연구에서 살펴보았듯이 fenofibrate의 임상적 혜택을 얻기 위해서는 1년 이상 장기 복용하는 것이 중요합니다. 하지만 실제로 절반 정도가 1년 미만의 복용으로 순응도가 좋지 않았습니다.

복약순응도는 환자의 치료 효과에 영향을 끼치는 중요한 요소이고, 복약순응도 향상을 위해서는 복용 편의성과 약제 크기를 고려해야 합니다. 티지페논®정은 고중성지방혈증 치료제 중 가장 작은 사이즈의 정제로, 복용 편의성의 개선을 기대할 수 있고, 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다는 장점이 있습니다.    
 
박철영 교수: 이상지질혈증은 특별한 증상이 없기 때문에 fenofibrate의 복약 순응도는 더욱 떨어지기 마련입니다. 동시에 임상의도 fenofibrate를 지속해야 한다는 당위성을 가져야 합니다. 즉, 환자와 의료진의 인식 개선이 필요합니다.

 

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