최근 ECMO 치료 시행 시 nafamostat 사용의 최신 지견을 주제로 좌담회가 개최됐다. 김재범 교수(계명대학교 동산병원)를 좌장으로 조양현 교수(삼성서울병원), 박준석 과장(성남시의료원)의 강연이 진행된 후, 임상 사례를 바탕으로 패널들의 심도 있는 토의가 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리하여 게재한다.

ECMO 시행 시 항응고요법 시행 현황

연자 조양현 교수 삼성서울병원 흉부외과

ECMO (extracorporealmembrane oxygenation) 시행 시 서킷(circuit)의 개존성(patency)을 유지하여 체외순환 서킷을 오래 사용하고, 캐뉼라 주변 및 혈관의 혈전을 예방할 목적으로 항응고요법을 시행하고 있다.

이때 사용되는 항응고제 표준요법은 헤파린(unfractionated heparin, UFH)이며, 환자 상태에 따라 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor, DTI) 또는 nafamostat mesylate를 사용하기도 한다. 헤파린은 수십 년간의 임상 경험을 바탕으로 한 표준요법이며 헤파린의 효과는 protamine으로 완전히 중화될 수 있다.

하지만 antithrombin과 결합해 주요 효과를 발휘하기 때문에 약력학적 특성 및 용량에 대한 반응이 변할 수 있으며 헤파린 유도 혈소판감소증(heparin induced thrombocytopenia, HIT)이 발생할 수 있다는 단점이 있다(McMichael ABV et al.  ASAIO J. 2022). DTI의 경우 thrombin을 직접적으로 억제하여 항응고 작용에 antithrombin을 필요로 하지 않는다는 장점이 있다. 그러나 중화제가 없으며 ECMO 환자에서 적용 경험이 적다는 단점이 있다.

Nafamostat는 국소 항응고제로서 낮은 출혈 합병증을 기대할 수 있는 반면, 국내에서만 nafamostat를 ECMO환자에게 사용하고 있어 적용 사례가 많지 않아 연구 결과가 부족한 실정이다. 그러나 최근 코로나19 감염 환자에서 ECMO 사용 시 nafamostat를 적용한 사례 보고가 증가하고 있다.

ECMO 환자에서 헤파린과 관련된 부작용이 있거나 출혈 위험이 높은 환자에게 nafamostat를 사용한 사례를 다룬 체계적 문헌 고찰에서 출혈 위험이 높은 ECMO 환자에게 항응고제 사용 시 nafamostat는 헤파린의 대체 약물로 사용해볼 수 있으며 향후 출혈 위험에 대한 추가적인 전향적 연구가 필요하다고 하였다.

또한 ECMO 환자에서 항응고제로 헤파린 대신 nafamostat를 사용 시 출혈과 혈전 합병증의 증감에 대해서는 긍정적인 결과와 부정적인 결과가 모두 확인되었으며, 부작용으로는 고칼륨혈증이 보고된 바 있다고 덧붙였다(Sanfilippo F et al. Artif Organs. 2022).

그리고 1995년 NEJM에 발표된 논문에 따르면 고칼륨혈증은 주로 nafamostat 고용량 투여 시 발생하는 것으로 보고되었다(Kitagawa H et al. N Engl J Med. 1995).

혈액응고장애(coagulopathy)나 수술 관련 출혈(surgical bleeding) 등에 의해 출혈 위험이 높은 ECMO 환자에게 초기부터 국소 항응고제로 작용해 반감기가 짧은 nafamostat를 선택할지, 또는 출혈 위험을 모니터링하며 헤파린을 신중하게 투여할지에 대해 비교한 자료는 없는 실정이다.

Nafamostat에 대해 잘 고안된 임상 연구와 경험이 축적된다면 ECMO 환자에 대체 항응고요법으로 nafamostat이 유효한 치료제인지 검증될 것이라 기대한다.

ECMO 시행 시 Nafamostat (후탄^®)의 사용증례

연자 박준석 과장 성남시의료원 흉부외과

본원은 2020년 8월부터 코로나19 중환자 병상을 자체적으로 운용하기 시작했다. 이후 코로나19 환자가 폭증하여 코로나19 격리 중환자를 위해 3병상을 마련하고, 2020년 10월부터 내과계 중환자실을 전체 음압병동으로 전환하여 코로나19 중환자실을 9병상으로 운영하였다.

2020년 12월 24일에 코로나19로 인한 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)환자에게 ECMO 치료를 처음으로 시행했다. 

2022년 10월 17까지 총 19건의 ECMO 치료를 시행했다. 16건의 코로나 환자 중 14건은 저산소증으로 VV ECMO (veno venous ECMO)를 시행했고 2건은 우심실부전으로 VAV ECMO (venoarterial venous ECMO)를 시행했다. ECMO 치료를 적용한 환자 19명 중 5명이 이탈했고, 3명이 생존 퇴원했으며 통상 14일(중앙값) 이상 ECMO를 사용했다<표 1>. 

ECMO를 시행했던 3번째 코로나19 환자가 ECMO 서킷 프라이밍(priming) 시 사용한 헤파린으로 인해 출혈 합병증으로 사망했다. 이를 계기로 ECMO 시행 시 항응고제로 nafamostat를 사용하기 시작했다.

Nafamostat는 반감기가 5-8분으로 매우 짧아 전신에 영향을 미치지 않으며, 출혈 위험이 낮다. 더불어 항염증, 항섬유소용해 효과를 기대할 수 있다. 또한 지속적 신대체요법(continuous renal replacement therapy, CRRT)에서 축적된 임상 경험이 도움이 되었다. 

Nafamostat의 용량과 투여 경로 등은 국내에서 발표된 연구 및 CRRT 환자에게 적용한 사례를 근거로 참고했다. ECMO 치료에서 프라이밍 시에만 헤파린을 투여하고, 항응고요법의 1차 약제로 nafamostat를 14-24 mg/hr 저용량으로 지속적으로 정맥 내 주사하였다.

출혈과 헤파린 유도 혈소판감소증의 위험성을 예방하기 위해서 헤파린의 용량을 최소화하고, 저용량 nafamostat를 투여했다. 혈전 사고 가능성이 예측된 경우에만 증량하였다. 

ECMO 시행 환자에서 nafamostat 사용의 장점은 출혈 위험이 낮고, 지속적인 주입이 가능하다는 점이다. 또한 용량 조절이 필요하지 않고 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, DIC) 적응증을 가졌다.

Nafamostat는 알도스테론 분비를 감소시키고 Na-K ATPase를 직접적으로 저해하여 고칼륨혈증 및 저나트륨혈증을 야기할 수 있다. ECMO에 nafamostat를 사용한 결과, 부작용으로 고칼륨혈증 사례는 없었으며, 주로 발생한 부작용은 저나트륨혈증과 배뇨과다였다.

저나트륨혈증의 경우 vasopressin 투여로 대부분 조절되었으며 경우에 따라 3% saline이 필요할 수 있다. 

Panel Discussion

김재범 : Nafamostat의 투여 경로와 적용 사례에 대한 실사용 경험을 공유해 주시기 바랍니다. 

박준석: 저는 서킷 내 직접 투여하기보다는 지속적인 정맥 내 주사로 14 ㎎/hr를 투여하고 있습니다.

김형수: 3~4년 전까지 정맥 내 주사로 투여했지만 현재는 CRRT를 적용하는 경우, CRRT 서킷에 직접 투입합니다. 대개 혈소판, D-dimer, fibrinogen 등 응고 시간과 관련한 수치를 평가한 후 항응고요법 실시 여부를 결정합니다. ECMO 환자에서 검사상 해부학적 문제가 없음에도 불구하고 췌장효소 수치가 높아지는 경우가 있는데, 췌장효소 수치가 올라간 경우 항응고제로 nafamostat를 투여하면서 도움이 되었던 경우가 있었습니다.

최창휴: 본원에서는 일반적으로 항응고제는 투여하지 않고, 산화기(oxygenator)가 막히면 교체하고 있습니다. 코로나19 환자의 경우, 출혈이 발생하면 매우 위험하기 때문에 VA ECMO나, 병력에 따라 항응고약물이 꼭 필요하다고 판단되는 경우에만 항응고제를 투여합니다. Nafamostat는 헤파린 대비 근거 자료가 부족하지만, 출혈 위험성이 낮고 다양한 기전을 가지고 있다는 장점이 있어 잘 고안된 연구를 통한 표준화된 지침 마련이 필요하다고 생각합니다.

김형수: Nafamostat는 DIC 양상을 개선시키고, 출혈 위험성이 낮아 안전한 약제라고 생각됩니다. 저는 평균적으로 산화기의 pre, post membrane pressure 차이가 200 ㎜Hg 이상인 경우 교환하는데, nafamostat는 heparin과 비교하여 산화기를 교체해야 하는 상황의 발생 빈도는 차이가 없었던 것 같습니다.

정재승: Nafamostat는 항염증효과가 있기 때문에 CRRT 적용 시 사용합니다. 최근에는 ECMO 시행 환자에게 항응고요법을 거의 실시하지 않는데, 특히 VV ECMO에서는 시행하지 않습니다. 산화기에 혈전이 발생하는 경우에 항응고요법을 실시하고, CRRT가 있는 상황에서는 항응고제 중 nafamostat를 선택적으로 투여합니다. 

김형수: 과거에 CRRT를 실시할 때 류마티스 질환이 있는 환자에서 혈액응고의 경향이 높아지는 경험을 했습니다. 이런 경우 서킷이 막힐 수 있기 때문에 헤파린 대비 출혈 위험이 낮은 nafamostat를 많이 사용했습니다. 

박준석: ECMO를 사용하는 코로나19 환자에게 혈흉(hemothorax)이 발생했지만 nafamostat 투여로 생존한 사례가 있었습니다. 환자에게 흉관을 삽입한 후 출혈 위험 때문에 헤파린 투여가 어려울 수 있는데, 이런 경우 저용량 nafamostat 투여가 유용했습니다. 또한 ECMO를 59일간 사용했던 환자에서 nafamostat를 투여하다가 혈전 위험이 높아질 때만 헤파린을 투여하였는데, 헤파린 투여 시 출혈이 발생했습니다. 이러한 경험을 바탕으로 코로나19 환자에서 ECMO를 실시할 때 1차 약제로 nafamostat를 사용하고 있습니다.

김재범: ECMO 치료에서 저용량 nafamostat의 사용이 출혈 위험이 있는 환자에서 헤파린을 대체할 수 있는 유용한 항응고요법이라는 점에 대해 다양한 의견을 주셨습니다. 향후 임상 근거가 더 많이 축적되어 nafamostat가 안전하고 효과적인 항응고요법으로 자리매김하길 기대해 봅니다.