[메디칼업저버 박선혜 기자] 심혈관계 사건 예방을 위한 지질 관리 주요 타깃으로 LDL-콜레스테롤에 이어 주목받았던 중성지방의 입지가 흔들리고 있다.

피브레이트 계열 약제인 페마피브레이트의 PROMINENT 연구 결과, 페마피브레이트의 중성지방 개선 효과는 심혈관계 사건 위험 감소로 이어지지 않았다. 

PROMINENT 연구는 경도~중등도 고중성지방혈증이고 HDL-콜레스테롤이 낮은 2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행됐다. 페마피브레이트는 선택적 PPARα 조절제로, 중성지방을 포함해 지질 수치를 개선한다. 일본에서는 고중성지방혈증 치료제로 허가받았다. 

연구를 이끈 미국 브리검여성병원 Aruna Das Pradhan 박사는 "이번 결과는 고강도 스타틴을 복용하는 경도~중등도 고중성지방혈증 환자가 중성지방을 타깃한 추가 치료를 해야 하는지 의문을 제기한다"며 "죽상경화성 심혈관질환 위험을 낮추기 위한 잠재적 관리전략으로 중성지방을 표적 하는 것은 논란의 여지가 있다"고 밝혔다. 

PROMINENT 연구 결과는 NEJM 11월호에 실렸다(N Engl J Med 2022;387(21):1923~1934).

PROMINENT 연구는 페마피브레이트가 중성지방 수치를 낮춰 심혈관계 사건을 예방할 수 있는지 확인하고자 진행된 다국가 이중맹검 무작위 대조 연구다.

중성지방이 200~499mg/dL인 경도~중등도 고중성지방혈증이고 HDL-콜레스테롤이 40mg/dL 미만·LDL-콜레스테롤이 100mg/dL 미만인 2형 당뇨병 환자 1만 497명이 연구에 모집됐다. 3명 중 2명은 심혈관질환 병력이 있었다. 전체 환자군은 페마피브레이트 0.2mg 1일 2회 복용군(페마피브레이트군)과 위약군에 무작위 배정됐다.

전체 환자군 중 69%는 고강도 스타틴을 복용했고 95% 이상이 스타틴 치료를 받았다. 등록 당시 공복 중성지방(중앙값)은 271mg/dL, HDL-콜레스테롤은 33mg/dL, LDL-콜레스테롤은 78mg/dL였다.

1차 유효성 목표점은 비치명적 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 관상동맥 재개통술, 심혈관질환에 의한 사망 등을 종합해 평가했다. 추적관찰 기간(중앙값)은 3.4년이었다. 

4개월째 지질 수치는 페마피브레이트군이 위약군 대비 △중성지방 26.2% △초저밀도지단백(VLDL)-콜레스테롤 25.8% △잔여 콜레스테롤 25.6% △아포지단백C-III 27.6% 등 감소했다. 아포지단백B는 페마피브레이트군이 위약군보다 4.8% 늘었다. 

그 결과, 1차 목표점은 페마피브레이트군 572명, 위약군 560명에게서 나타나, 100인 년당 발생률은 각 3.60명과 3.51명으로 조사됐다. 페마피브레이트군은 위약군보다 중성지방 수치가 크게 개선됐지만 두 군 간 1차 목표점 발생 위험 차이는 없었다(HR 1.03; 95% CI 0.91~1.15). 

중증 이상반응 발생률도 치료에 따라 의미 있게 다르지 않았다. 하지만 페마피브레이트군에서 신장사건 및 정맥혈전색전증 발생률은 높았고 비코올성 지방간질환 발생률은 낮았다. 모든 원인에 의한 사망률은 100인 년당 페마피브레이트군이 2.44명, 위약군이 2.34명이었다.

결과적으로, 경도~중등도 고중성지방혈증이면서 HDL-콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤이 낮은 2형 당뇨병 환자는 페마피브레이트로 지질 수치를 개선할 수 있어도 의미 있는 심혈관계 사건 예방 효과를 얻지 못했다.

최근 학계가 심혈관계 사건 예방을 위한 중성지방 등 잔여 콜레스테롤 관리 중요성을 강조하는 가운데, PROMINENT 연구는 이 같은 관리전략에 의문을 제기한다.

학계는 이번 연구에서 대다수 환자가 스타틴을 복용하고 있었다는 점에서 페마피브레이트 효과가 스타틴에 가려졌을 가능성이 있다고 추정한다. 

특히 주목하는 대목은 페마피브레이트군의 LDL-콜레스테롤 상승 결과다. 피브레이트가 중성지방이 풍부한 지단백 잔존물을 간에서 제거하기보단 LDL로의 전환을 증가시키기 때문에 피브레이트로 치료받은 환자의 LDL-콜레스테롤과 아포지단백B 수치가 높아질 수 있다는 것이다. 

한림대 성심병원 조상호 교수(순환기내과)는 "이번 연구에서 페마피브레이트군의 LDL-콜레스테롤 수치가 약간 상승했다. 중성지방을 함유한 콜레스테롤이 LDL 입자로 전환되면서 LDL-콜레스테롤로 변화해 상승한 것으로 추정된다"며 "이 같은 변화가 페마피브레이트를 더 나쁘게 보이게 하진 않았을지라도 좋은 효과를 상쇄시켜 심혈관계 사건 발생에 영향을 미친 것으로 추정된다"고 설명했다.

미국 베일러의대 Salim S. Virani 교수는 논평을 통해 "중성지방을 낮추는 약제가 효과를 보이기 위해서는 잔여 지단백을 LDL로 전환하기보단, 중성지방이 풍부한 지단백 콜레스테롤 입자의 청소율을 늘리는 메커니즘이 있어야 할 것"이라고 밝혔다. 

단, 이번 연구만으로 중성지방 관리를 소홀히 할 수 없다는 게 학계 설명이다.

조 교수는 "현재 중성지방을 낮추는 APOC3와 ANGPTL3 표적 약물들의 임상연구가 진행 중이다. 이들 결과에 따라 중성지방 관리가 심혈관계 사건에 미치는 영향이 명확해질 것"이라며 "후향적 연구 또는 페노피브레이트, 오메가-3 등 연구에서 잔여 콜레스테롤을 조절하면 심혈관 혜택을 얻을 수 있다고 조사돼 중성지방 관리를 포기하기는 어렵다. 단, 이번 연구로 중성지방 관리를 위한 피브레이트 계열 약제의 가이드라인 권고등급이 오메가-3보다 낮아질 가능성이 있다"고 밝혔다. 

한편 지난 6월 발표된 미국당뇨병학회 당뇨병 관리 가이드라인에서는 페마피브레이트 개발 중단을 반영해 스타틴 치료 관련 서브섹션인 '스타틴과 피브레이트 병용요법'에서 '새로운 피브레이트의 전향적 연구가 진행 중'이라는 내용이 삭제됐다.