최근 대한정형외과학회 제66차 국제학술대회가 개최됐다. 하철원 교수(삼성서울병원)를 좌장으로 김동휘 교수(조선대학교병원)가 골관절염 환자에서 divinyl sulfone으로 가교한 히알루론산 주사의 임상적 적용을 주제로 강연을 발표했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약 정리했다.

Phase 3 trials results of ResynoONE and its strengths

골관절염의 병태생리
골관절염(osteoarthritis, OA)은 가장 흔한 만성 관절질환으로, 수많은 사람들이 고통을 겪고 있는 질병이다.

골관절염은 신체적 기능 장애로 인해 일상생활이 어렵고, 이로 인해 불안, 우울 등 다양한 심리적 문제를 야기하여 삶의 질을 크게 저해한다. 또한 고령화와 비만 인구의 증가로 골관절염의 유병률이 지속적으로 증가하고 있다.

대한슬관절학회 퇴행성 관절염 가이드북에 따르면, 65세 이상의 고령 인구에서 퇴행성 관절염의 유병률은 37.8%이며, 남성에서 20.2%, 여성에서 50.1%로 여성이 남성보다 약 2.5배 높은 유병률을 보였다.

과거 골관절염은 연골의 마모에 의해 발생하는 퇴행성 질환으로 여겨져 왔으나, 최근에는 연골의 연골세포, 활막의 대식세포와 섬유모세포(synovial fibroblast), 연골밑뼈(subchondral bone)의 조골세포와 파골세포의 상호작용을 기반으로 한 복잡한 병인에 의해 유발됨이 규명되고 있다.

이러한 세포들 간의 상호작용에서 사이토카인 및 성장인자들이 항상성을 유지하는 과정으로 관절의 손상과 회복의 균형이 깨지면서 골관절염이 발생한다.

히알루론산(hyaluronic acid, HA)은 연골과 관절액의 주요 구성 성분으로, 골관절염 환자에게 히알루론산 관절 내 주사(intra-articular hyaluronic acid injection, IAHA)는 윤활작용을 통해 통증을 완화하고, 기능 개선과 뻣뻣함 감소의 효과가 있다고 밝혀져 있다(Bhandari M et al. Ther Adv Musculoskel Dis. 2017).

골관절염 환자에서 히알루론산과 세계 각국의 진료지침
2019년 국제골관절염학회(OARSI) 가이드라인에 따르면, 골관절염 환자에서 장기간의 치료 효과를 기대할 수 있는 치료 옵션으로 히알루론산 관절 내 주사를 권고했다.

2019년 개정된 유럽골다공증학회(ESCEO) 가이드라인에서는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로 골관절염 증상이 개선되지 않거나 NSAID 사용이 금기일 경우 수술적 치료를 고려하게 되는데, 그에 앞서 히알루론산 관절 내 주사를 권고하고 있다.

반면, 2013년 미국정형외과학회(AAOS) 가이드라인에서는 골관절염 환자에서 히알루론산 관절 내 주사를 권고하지 않았는데, 이는 약제의 안전성 문제라기 보다는 잘 고안된 임상 근거 부족으로 여겨진다.

실제로 미국 정형외과 의사를 대상으로 한 설문 조사에 따르면, 2013년 AAOS 가이드라인에서 골관절염 환자에서 히알루론산 관절 내 주사요법을 권고하지 않았음에도 불구하고, 대부분의 중등증-중증 단계의 골관절염 환자에서 히알루론산 관절 내 주사를 선택적으로 투여하는 것으로 밝혀졌다(Carlson VR et al. J Am Acad Orthop Surg. 2018). 

2021년 개정된 AAOS 가이드라인에서는 권고 수준이 다소 높아져, 일반적 사용(routine use)외에 히알루론산 관절 내 주사를 고려해 볼 수 있다는 결론을 내렸다. 관절 내 주사에 대한 국내외 가이드라인마다 차이가 있지만 실제 임상에서는 많이 사용됨을 알 수 있었다.

국내 기술로 개발한 히알루론산(레시노^®원 주)의 무릎 관절염 임상 결과
2018년 5월부터 2019년 6월까지 국내 16개 기관에서 무릎 관절염 환자 153명을 대상으로 BDDE (1,4-butanediol diglycidyl ether)로 가교한 히알루론산을 대조군으로 하여, DVS (divinyl sulfone)로 가교한 히알루론산(레시노^®원)의 비열등성을 평가한 이중눈가림, 무작위배정, 다기관 연구가 SCI급 국제학술지인 Clinical Therapeutics에 게재되었다(Park YG et al. Intra-Articular Injection of a Novel DVS Cross-Linked Hyaluronic Acid Manufactured by Biological Fermentation (YYD302) in Patients With Knee Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized, Multicenter, Noninferiority Study. Clinical Thearapeutics. 2021). 

일차 유효성 평가변수로 체중부하 시 무릎 통증 점수(weight-bearing pain, WBP)를 조사하였고, 2, 4주째 통증, 지난 24시간 동안의 통증, 무릎 관절의 통증과 기능장애 평가점수(KOOS), 골관절염 환자 통증 지수(WOMAC), 무릎의 운동 범위, 부종 및 압통 등을 평가했다.

연구 결과, 투여 12주째 무릎 통증의 감소 효과가 레시노원 -31.76 mm, 대조군 -29.74 mm으로 나타나 대조군 대비 비열등성을 입증했다(p=0.0001) <그림 1>.

또한, 대조군 대비 2주 및 12주째 환자가 느끼는 통증 및 기능 개선 비교에서 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였고(각각 p=0.0212, p=0.0436), 1인당 구제약 평균 복용량도 유의하게 감소시켰다(p=0.0468).

주사부위 국소 이상반응 및 주사부위 외 전체 이상반응, 약물 이상반응, 이상반응으로 인한 투여 중단을 평가한 안전성 평가에서 두 군간 유의한 차이가 없어 양호한 안전성 프로파일을 확인했다.

레시노원은 투여 후 12주째 무릎 통증의 완화에서 대조군과 비교하여 동등함을 입증하였으며, 약물 이상반응에서도 각 군 간에 유의한 차이가 발견되지 않아 안전성 또한 입증됐다. 향후 레시노원이 무릎 관절염 환자에서 효과적인 치료 옵션으로 자리매김할 것이라 기대한다.
 

레시노^®원 주 특장점
레시노원은 3세대 히알루론산 요법제로 1상부터 3상까지 국내 임상시험을 거쳐 개발된 국내 신약으로 체내 지속성과 윤활작용이 증진되었고, 주입감도 향상된 특장점이 있다.

히알루론산 주사의 체내 지속성은 가교 공정에 따라 차이가 생기는데, 레시노원은 기존 1회 요법 제제 대비 well-packed된 구조로 개발되어 잘 분해되지 않아 지속성이 증진되었다. 이는 효소 저항성 평가와 생체 내 분해 특성 평가를 통해 기존 제제 대비 동일 기간 내에 안정적으로 잔존해 있음을 확인했다. 

레시노원 주사는 히알루론산 겔과 히알루론산 용액의 혼합겔로 구성되어 있으며, 겔로만 이루어진 기존 제제에 비해 히알루론산 용액이 관절 내에서 즉각적인 통증 감소 효과를 발휘하고, 가교된 겔은 점도와 탄성이 높아 6개월간 관절강 내에서 윤활 작용이 지속적으로 유지되었다. 따라서 레시노원은 적은 투여 횟수로도 약효 지속기간이 유지된다는 점에서 환자 편의성을 높인 제품이다<그림 2>. 

또한, 입자 크기가 약 300 µm로 비교적 작고, 균질한 물성을 지니고 있어서 23G 주사침을 사용할 수 있어 환자의 통증 완화에 도움을 준다.

레시노^®원 주 증례
71세 여성 환자가 10여년 전 발생한 왼쪽 무릎 통증으로 내원하였다. MRI 검사에서 내측 반월연골판 후방 기시부 파열(medial meniscus posterior root tear)이 관찰되었으며, 하지 정렬은 약간 내반되어 있었다. 수술적 치료 없이 보존적 치료로 최근까지 외래에서 추적 관찰하던 중 반월연골판 탈출이 진행되었다. 지속적인 통증 조절을 위해 레시노원을 주사하였고, 통증이 상당히 호전되었다.

관절 내 주사
관절 내 주사 요법에서 약제를 정확하게 관절 내로 투여하는 것은 성공적인 치료에 중요한 요건이다. 관절 내 주사는 정형외과의사에게는 익숙한 시술로, 대부분 손쉽게 흡인할 수 있다고 생각하지만 관절 활액이 매우 부족한 경우에는 성공률이 높지 않으며, 초음파 유도하 주사를 하더라도 숙련도에 따라 성공률이 다를 수 있다.

때문에 초음파 유도하 관절 내 주사하는 기술적 팁을 말씀드리자면 어깨 관절에 초음파 유도하 관절강 내 주사할 때 주사 바늘이 관절연골을 향하도록 주사하는 것처럼 무릎에서도 슬관절을 90도 이상 굴곡한 상태에서 활차부를 볼 수 있도록 초음파를 위치시킨 상태에서 대퇴사두건을 관통하지 않도록 비스듬하게 주사하면 관절강에 접근하는 정확도를 높이는데 도움이 된다.

Discussion

Q. BDDE로 가교한 기존 히알루론산 제품과 달리, 새로 출시된 레시노원은 DVS를 가교제로 사용하였는데, 안전성에 대한 이슈는 없는지 궁금합니다

A. 김동휘 교수 :
 이미 유럽과 미국에서는 DVS 가교제를 의료기기에 사용하여 풍부한 임상 경험이 축적되어 있습니다. 아울러 높은 농도의 DVS가 유출되지 않는 안전한 약제라는 점을 식품의약품안전처에서도 충분히 조사하고 허가하였으므로 믿고 사용하여도 무방합니다. 

A. 하철원 교수: 
이번 강의를 통해 레시노원이 초기에 즉각적으로 통증을 완화시키는 효과와 가교된 히알루론산 겔이 지속적인 효과 유지에 기여한다는 점에 대해 살펴보았습니다. 

골관절염 치료의 목표는 장기간 골관절염 진행을 최대한 늦추고 환자의 삶의 질을 유지하는 것이란 견지에서, 국산 히알루론산 관절 내 주사인 레시노원이 골관절염 환자를 위한 새로운 치료 옵션으로 활용되리라 기대해 봅니다.