최근 2022 춘계심혈관통합학술대회에서 ‘고혈압 치료에 관한 새로운 고찰’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 이번 좌담회에서는 강덕현 교수(울산의대) 및 하종원 교수(연세의대)가 좌장을 맡았고, 이찬주 교수(연세의대), 홍영준 교수(전남의대)의 심도 있는 강연이 진행됐다. 본지에서는 이날의 주요 강연 내용을 요약 · 정리했다.

고령화 및 서구화된 식습관을 비롯한 여러 요소들로 인해 고혈압 환자가 지속적으로 증가하고 있고, 이상지질혈증 및 당뇨병 등을 동반한 환자 비율도 증가하고 있어 심혈관 위험이 계속 높아지고 있다. 이에 반해 약물로 혈압이 조절되는 환자는 50% 정도밖에 되지 않는다. 2020년 ISH 가이드라인 및 여러 가이드라인에 따르면 대부분 목표혈압을 130/80 mmHg 미만으로 제시했고, 고령 환자에서는 특히 주의해서 조절하고 3개월마다 모니터링하도록 권고했다.

Fimasartan은 국내 기술력으로 개발된 ARB 계열의 항고혈압제로 최고혈중농도 도달시간(Tmax)이 매우 짧고 반감기가 길어 빠른 시간 내 혈압이 조절되고 효과가 장기간 지속된다. FAST 임상을 통해 국내 고혈압 환자를 대상으로 fimasartan과 valsartan의 혈압강하 효과를 비교한 결과, fimasartan이 valsartan에 비해 초기 2주차 수축기 혈압강하 효과가 -13.19 mmHg vs -8.89 mmHg로 더 우월한 결과를 나타냈고, 이러한 양상이 6주차까지 이어져 장기간 혈압 조절이 지속되는 것을 확인했다. 그 외 여러 임상 연구들을 통해 국내 환자를 대상으로 약 57,000명에서 fimasartan의 임상적 유용성과 안전성을 입증해 근거(evidence) 중심 치료에 있어서 적합한 약제로 고려된다.

고혈압 환자에서 표적장기 손상이 있는 경우 심혈관 위험이 더 증가하므로, 고혈압을 처음 진단할 때 환자들의 위험 인자를 확인하고 심혈관 위험을 평가하여 무증상 장기 손상 여부를 확인해야 한다. 표적 장기 손상에 있어서 좌심실 비대가 대표적이고, eGFR 감소나 알부민뇨(albuminuria)를 확인하여 신장 기능을 평가하는 것도 중요하다.

알부민뇨가 있는 고혈압 환자에서는 심혈관 위험이 더 높고, 말기신장질환(ESRD)으로 진행하는 경우가 많으므로, 특히 당뇨병을 동반한 고혈압 환자에서는 알부민뇨 유무를 확인해야 한다. 여러 임상 연구를 통해 ARB 계열에서 신장보호 효과가 입증되어, 알부민뇨가 있는 고혈압 환자에서는 ARB 약제 사용을 권고하고 있다.

Fimasartan의 국내 최신 임상 연구 결과

FANTASTIC 임상: 당뇨병성 만성 신장질환 환자
고혈압을 동반한 제2형 당뇨병성 만성 신장질환 환자를 대상으로 fimasartan과 losartan의 24주차 알부민뇨 감소 효과를 비교했다. 대상환자들은 기저 시점 urine ACR이 1,300-1,500 mg/g 수준으로 중증의 알부민뇨 환자들이었다. 

연구 결과, fimasartan군은 기저 시점 대비 알부민뇨 감소율이 37.6%로 losartan군보다 17% 더 추가적으로 감소되었다(p<0.0001)<그림 1>. 또한 4주차부터 감소하기 시작하여 24주차까지 효과가 지속되었고, 이러한 알부민뇨 감소 효과는 전체 연구 기간 동안 losartan보다 fimasartan이 더 우수했다. 알부민뇨가 기저시점 대비 24주 후 30% 이상 감소한 환자들도 fimasartan군에서 losartan군보다 더 많았다(70.67% vs 51.66%, p=0.0014).

수축기 혈압, 이완기 혈압 모두 fimasartan군에서 더 많이 감소했는데, fimasartan군에서 알부민뇨가 더 많이 감소한 결과가 우수한 혈압강하 효과와 연관되어 있을 것으로 추정할 수 있다. 이상반응은 양군 간 유의한 차이가 없었다. 이러한 연구 결과를 근거로 fimasartan은 고혈압을 동반한 제2형 당뇨병성 만성 신장질환 환자의 단백뇨 감소에 대한 추가적인 적응증을 획득하여 현재 사용되고 있다.

FITNESS 임상: 고령 환자
고령화로 인해 국내에서도 고령의 고혈압 환자들이 계속 증가하고 있다. HYVET 임상을 통해 고령 환자에서 perindopril로 혈압을 감소시킨 경우 심혈관 위험도 유의하게 감소하는 것을 확인했다. 이에 FITNESS 임상에서는 70세 이상 고령의 고혈압 환자를 대상으로 fimasartan과 perindopril의 혈압강하 효과를 비교했다.

연구 결과 fimasartan군이 perindopril군에 비해 8주차 혈압강하 효과가 더 우수했다(-14.30 mmHg vs -8.95 mmHg). 혈압이 감소하는 반응률이나 혈압 정상화 비율도 fimasartan군이 perindopril군에 비해 4주차부터 더 우수하게 나타나 fimasartan이 더 빠르게 혈압을 잘 조절할 수 있는 약제임을 입증했다. 또한 빠른 효과에도 불구하고 이상반응은 양군 간 유의한 차이가 없어 고령에서도 fimasartan을 안전하게 사용할 수 있다.

FABULOUS 임상: 뇌졸중 환자
고혈압은 뇌졸중에 영향을 주는 주요 위험인자로 메타분석 결과 수축기 혈압을 2 mmHg만 감소시켜도 뇌졸중으로 인한 사망을 10% 정도 감소시킬 수 있어, 뇌졸중 환자에서 혈압 조절은 매우 중요한 요소이다. 이러한 이점에도 불구하고 뇌졸중 환자의 혈압 조절에 관한 연구는 부족한 실정이다. 이에 FABULOUS 임상에서는 1,035명의 국내 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 fimasartan의 혈압 조절 효과를 평가했다.

연구 결과, fimasartan군에서 24주 후 목표 혈압 140/90 mmHg에 도달한 환자의 비율은 67.3%였다. 4주차부터 혈압이 빠르게 조절되었고, 24주차까지 효과가 지속되어 24주 후 혈압을 약 30 mmHg 감소시켰다. 또한 뇌졸중이 재발한 환자는 2.7%, 이상반응 발생이 3.51%로 비교적 낮은 수치를 보여 안전성을 입증했다.
 

결론
Fimasartan은 국내 기술로 개발된 약제로 24시간 혈압강하 효과가 우수하고, 장기간 효과가 지속된다. 최근 발표된 한국인 대상 FANTASTIC 임상, FITNESS 임상, FABULOUS 임상 결과를 바탕으로 고혈압을 동반한 제2형 당뇨병성 만성 신장질환 환자에서 fimasartan의 단백뇨 감소 효과가 입증되었고, 고령 및 뇌졸중 환자의 혈압조절에 있어서도 효과적이고 안전하게 사용할 수 있어 국내 다양한 환자군에서 임상적 이점을 제공할 수 있다.

“고혈압은 주요 사망원인 중 하나이지만 환자의 절반 정도에서 혈압이 잘 조절되지 않고 있다”

혈압 조절을 위한 효과적인 약제 선택
고혈압은 심혈관질환의 주요 위험인자로 전 세계 사망 원인의 약 13%를 차지하지만, 국내 고혈압 환자의 절반 정도는 여전히 혈압이 잘 조절되지 않고 있다. 특히 COVID-19 환자 중 고혈압을 동반하는 경우 사망률이 더 증가하는 것으로 나타났는데, 이러한 환자에서 RAS 차단제를 복용하는 경우 사망률이 감소하여 COVID-19가 지속되는 현 상황에 RAS 차단제가 고혈압 치료에 중요한 역할을 한다고 볼 수 있다.

Fimasartan은 2011년에 개발된 ARB 계열의 RAS 차단제로, 여러 임상 연구를 통해 우수한 혈압강하 효과뿐만 아니라 혈압변동성을 감소시켜 뇌졸중 등 심혈관 사건을 줄여주고, 혈관 내피세포 기능을 개선시키거나 경동맥 죽상동맥경화성 플라크의 염증 등을 감소시키는 다면적인 효과를 통해 심혈관을 보호한다. 또한 동물실험을 통해 심근경색이 있는 랫트(rat)에서 fimasartan 투여 후 좌심실박출률 개선, 경색 크기 감소 등 섬유화 및 리모델링에 대한 효과도 확인했다. 

칼슘채널차단제인 amlodipine 또한 혈압강하 효과
가 우수한 약제 중 하나이지만 말초부종 등이 나타날 수 있는데, 정맥이완 작용이 있는 fimasartan과 병용하면 말초부종이 완화되는 등 상호보완적인 상승 효과를 나타낸다.

Fimasartan/Amlodipine 2제 요법
여러 가이드라인에서 심혈관질환이나 만성 신장질환 등을 동반하는 고위험군 환자는 혈압을 130/80 mmHg 미만으로 강력하게 조절하도록 권고하고 있다. 약물치료에도 불구하고 혈압이 잘 조절되지 않는 환자에서는 용량을 2배로 증량하기 보다는 다른 계열의 약제를 병용하는 것이 혈압을 5배 이상 추가적으로 감소시키는 것으로 알려져 있고, 가이드라인에서도 이러한 병용요법을 권고하고 있다.

이러한 병용요법으로 RAS 차단제, 칼슘채널차단제, 이뇨제를 먼저 사용하도록 권고하고 있다. Fimasartan/amlodipine 복합제를 사용하면 수축기 혈압이 최대 34.5 mmHg 감소하여 목표혈압에 도달하는 비율이 증가한다.

“Fimasartan/Amlodipine 2제 요법으로도 조절되지 않는 고혈압 환자에서는 HCTZ를 추가한 3제 요법으로 효과적인 혈압강하 효과를 기대할 수 있다”
 

Fimasartan/Amlodipine/HCTZ 3제 요법 
2제 요법을 사용하더라도 혈압이 조절되지 않는 환자가 25% 정도이고, 이러한 환자에서는 ARB/CCB에 DU(이뇨제)를 포함한 3제 요법이 권고되고 있다. 고혈압을 동반한 심부전 환자 등 고위험 환자에서 ARB는 생존율 개선에 도움이 되고, DU는 증상 개선에 도움이 되는데, DU 중 thiazide는 야간혈압 감소에도 효과적으로 알려져 있다.

또한 2제 요법보다는 ARB/CCB/DU 3제 요법에서 혈압강하 효과나 혈압조절률이 더 우수했으며 이상반응은 유의한 차이가 없었다. 이에 따라 여러 3제 요법들이 사용되고 있고, 최근 fimasartan/amlodipine/HCTZ 복합제가 승인되어 30/5/12.5, 60/5/12.5, 60/10/12.5 mg의 3가지 용량이 곧 출시될 예정이다.

Fimasartan/Amlodipine/HCTZ 3상 임상
Fimasartan/amlodipine 복합제로 조절되지 않는 고혈압 환자 257명을 대상으로 fimasartan/amlodipine/HCTZ의 혈압강하 효과를 평가했다. 무작위배정, 이중맹검, 다기관 3상 임상시험으로 8주차에 fimasartan/amlodipine/HCTZ군에서 수축기 혈압이 19.05 mmHg 감소하여 fimasartan/amlodipine군보다 7.41 mmHg 더 추가적인 혈압강하 효과를 보였다(p<0.0001)<그림 2>. 

이완기 혈압도 fimasartan/amlodipine/HCTZ군에서 8주차에 10.64 mmHg 감소하여 fimasartan/amlodipine군(6.52 mmHg 감소)보다 더 우수한 결과를 나타냈다(p<0.0001). Fimasartan/amlodipine/HCTZ군에서 140/90 mmHg로 혈압을 조절하는 비율도 8주차에 67.7%로 높았고, 혈압 반응률도(기저시점 대비 수축기 혈압 ≥ 20 mmHg, 이완기 혈압 ≥ 10 mmHg 감소) 8주차에 40.32%로 높았다. 이상반응은 양군 간 유의한 차이가 없었다.
 

결론
2제 요법으로 혈압이 조절되지 않는 환자에서 이뇨제를 포함한 3제 요법인 fimasartan/amlodipine/HCTZ 복합제가 혈압강하 효과는 더 우수하면서도 안전한 약제임을 입증했다. 또한 fimasartan/amlodipine/HCTZ 복합제는 작은 정제 사이즈로 인해 환자들의 복약 순응도를 높일 수 있고, 국내 기술로 개발한 fimasartan을 기반으로 한 복합제이므로 국내 고혈압 환자에서 좋은 치료 옵션으로 자리매김할 것으로 기대된다.