[메디칼업저버 박선혜 기자] 급성 허혈성 뇌졸중 표준치료에 세대교체 바람이 불고 있다.

표준치료로 자리매김한 알테플라제 자리를 3세대 혈전용해제인 베링거인겔하임의 테넥테플라제가 넘보고 있다.

테넥테플라제는 급성 허혈성 뇌졸중 환자 대상 연구에서 효과적이면서 안전한 치료 용량을 확인한 것에 더해 ACT 연구를 통해 알테플라제 대비 비열등성을 입증했다. ACT 연구는 지금까지 진행된 테넥테플라제 관련 연구 중 가장 규모가 크다. 

테넥테플라제는 반감기가 길며, 첫 주사 후 1시간에 걸쳐 정맥주사해야 하는 알테플라제와 달리 정맥내 단회 전량 투여만으로 충분한 효과를 기대할 수 있다. 

이에 따라 혈전용해제 치료가 적합한 뇌졸중 환자에게 테넥테플라제가 알테플라제보다 합리적이라는 목소리가 나온다.

대규모 ACT 연구 결과는 4~6일 프랑스에서 열린 유럽뇌졸중학회 연례학술대회(ESOC 2022)에서 공개됐다.

ACT 연구는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 테넥테플라제 0.25mg/kg 투여 시 알테플라제 대비 90일째 기능적 예후가 비열등한지 확인하고자 진행됐다. 

캐나다 22개 지역에서 혈전용해제 치료가 적합한 급성 허혈성 뇌졸중 환자 1600여명이 등록됐다.

이들은 알테플라제 0.9mg/kg 투여군(알테플라제군) 또는 테넥테플라제 0.25mg/kg 투여군(테넥테플라제군)에 무작위 배정됐다. 

등록 당시 두 군 간 특징은 유사했고, 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수는 테넥테플라제군 9점, 알테플라제군 10점이었다. 대혈관폐색이 있는 환자는 25%를 차지했으며 7%가 일차 뇌졸중센터에서 치료받았다. 

1차 목표점 분석 결과, 90일째 평가한 장애 예후 평가 지표 modified Rankin Scale(mRS) 점수가 0~1점으로 기능적 독립상태가 우수한 비율은 테넥테플라제군 36.9%, 알테플라제군 34.8%로 두 군 간 차이는 2.1%p였으며 통계적 유의성이 없었다(95% CI -2.6~6.9). 95% 신뢰구간 하한은 -2.6%로, 비열등성 한계치로 설정한 -5%보다 커 비열등성을 입증했다. 

이와 함께 mRS 0~2점 비율, 중앙값 mRS 점수, 재원기간 등을 포함한 2차 목표점도 치료에 따른 의미 있는 차이는 없었다.

안전성 측면에서는 △사망률 테넥테플라제군 15.2% vs 알테플라제군 15.6% △증상성 뇌내출혈 발생률 3.4% vs 3.1% △수혈률 0.7% vs 0.8% △영상에서 확인한 모든 출혈 발생률 19.4% vs 20.2% 등으로 두 군이 비슷했다. 

이 같은 결과는 모든 하위군 분석에서도 유사하게 나타나면서 동시에 테넥테플라제군 혜택이 큰 경향을 보였다.

연구를 진행한 캐나다 캘거리대학 Bijoy Menon 교수는 "대혈관폐색이 있는 환자 및 뇌졸중 증상 발생 후 치료까지 시간이 180분 미만으로 짧은 환자를 포함한 하위군 분석에서 테넥테플라제군의 혜택이 더 큰 경향을 보였다"며 "이는 정맥내 혈전용해제 적응증을 충족하는 환자에게 테넥테플라제가 알테플라제보다 합리적 대안임을 시사한다"고 결론 내렸다.

이어 "이번 연구는 비열등성을 확인한 것으로, 우월성을 규명하려면 최소 5000명 환자를 대상으로 연구를 수행해야 한다"면서 "그러나 테넥테플라제의 실질적 이득을 고려하면 비열등성 연구만으로 치료 변화를 이끌기에 충분하다고 본다"고 덧붙였다. 

단, 알테플라제 대비 테넥테플라제의 치료 혜택은 모든 용량이 아닌 ACT 연구에서 활용한 0.25mg/kg에 국한된다.

2020년 발표된 EXTEND-IA TNK Part 2 연구에서는 대혈관폐색이 있는 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 테넥테플라제 0.4mg/kg 또는 0.25mg/kg 투여에 따른 치료 결과를 비교했다.

그 결과, 혈전제거술 전 허혈 영역의 50% 이상이 재관류된 환자 비율은 테넥테플라제 0.4mg/kg군과 0.25mg/kg군 모두 19.3%로 같았다. 

사전에 정의한 기능적 예후 관련 2차 목표점도 치료 용량 간 유의한 차이가 없었고 안전성 예후도 비슷했다. 이에 테넥테플라제 0.4mg/kg의 혜택이 크지 않다는 점에서 0.25mg/kg만으로 환자 치료에 충분할 것으로 평가됐다. 

게다가 이번 학술대회에서 발표된 NOR-TEST 2A 임상3상은 알테플라제 대비 테넥테플라제 0.4mg/kg의 비열등성을 평가했으나 안전성 문제로 조기 중단됐다. 연구 결과는 발표와 동시에 Lancet Neurology 온라인판에 실렸다. 

연구는 혈전용해제 치료가 적합하고 증상 발생 후 4.5시간 이내에 입원한 급성 허혈성 뇌졸중 환자 1000여명을 모집해 테넥테플라제 0.4mg/kg과 알테플라제 0.9mg/kg을 비교할 계획이었다.

그러나 안전성 검토 중 위험이 확인돼 216명 등록을 끝으로 연구가 중단됐다.

NOR-TEST 2A 결과에 의하면, 3개월째 mRS 점수가 0~1점인 비율은 테넥네플라제군 32%, 알테플라제군 51%로 테넥테플라제군이 유의하게 적었다. 

또 두개내출혈 발생률은 테넥테플라제군 21%, 알테플라제군 7%로, 테넥테플라제군의 위험이 3.68배 의미 있게 높았다. 3개월째 사망률 역시 각 16%와 5%로 테넥테플라제군에서 3.56배 사망 위험이 컸다. 증상성 두개내출혈 발생률도 각 6%와 1%로 통계적 유의성은 없었으나 테넥테플라제군이 높은 경향을 보였다.

전문가들은 테넥테플라제 0.25mg/kg이 급성 허혈성 뇌졸중 치료 변화를 이끌 수 있다는 데 중지를 모은다. 

연구에 참여하지 않은 스위스 바젤대학병원 Urs Fischer 교수는 "NOR-TEST 2A에서 테넥테플라제 0.4mg/kg이 위험하다는 것을 확인했다. 이와 달리 ACT 연구에서 0.25mg/kg은 유망한 결과를 얻었다"며 "테넥테플라제의 가장 큰 장점 중 하나는 정맥내 단회 전량 투여한다는 점에서 주사가 용이하고 효과를 즉시 얻을 수 있다는 것이다. 실용성 측면에서 테넥테플라제가 중요하다"고 강조했다. 

그리스 아테네대학 Georgios Tsivgoulis 교수는 "대혈관폐색이 있는 환자에게 테넥테플라제가 알테플라제보다 더 좋은 예후를 보였다"면서 "이는 대혈관폐색이 있는 환자에게 테넥테플라제가 알테플라제보다 우월할 수 있음을 시사한 기존 메타분석 결과와 일치한다"고 전했다.