메디칼업저버는 지난 3월 30일 롯데호텔 서울에서 학술 좌담회(round table meeting)를 개최했다. 지난 1월 국내사가 개발한 전문의약품 가운데 최초로 누적 매출 1조를 돌파한 Losartan 기반 고혈압 치료제(아모잘탄패밀리)가 주목을 받고 있는 만큼, 이에 대한 임상적 근거와 이점에 관한 내용을 살펴봤다. 박근태 대한내과의사회 회장(박근태내과의원)이 좌장을 맡은 가운데 패널로는 김한수 대한임상순환기학회 회장(분당21세기내과의원)이 참석하였으며, 강기운 대한내과의사회 학술이사(중앙대학교병원 순환기내과)와 박재형 서울시내과의사회 학술이사(고려대학교 안암병원 순환기내과)가 각각 발제를 맡았다.

고혈압은 우리나라 성인의 약 30%(추정 유병자 약 1,207만 명)에서 나타나는 대표적인 ‘국민병’이며 전세계적으로도 사망 원인 가운데 높은 비중을 차지하고 있습니다. 2021년 대한고혈압학회 팩트시트에 따르면 고혈압의 의료 이용 및 치료자, 지속 치료 환자 수 역시 지난 20여 년간 지속적으로 증가 추세를 보이고 있습니다.

올바른 생활습관 개선과 함께 진료 현장에서의 조기 진단과 체계적인 관리는 고혈압으로 인한 합병증 예방에 큰 도움이 될 수 있을 것입니다.우리나라 고혈압 약제 처방 현황을 살펴보면 안지오텐신차단제(ARB)가 72.5%로 가장 많고, 이어서 칼슘통로차단제(CCB) 60.9%, 이뇨제(DU) 24.7% 순서로 나타나는데, 안지오텐신차단제(ARB)는 심부전, 좌심실비대, 관상동맥질환, 만성콩팥병, 뇌졸중, 당뇨병, 노인 수축기단독고혈압, 심근경색 후, 심방세동 예방과 같은 다양한 질환에 추천이 되는 약제입니다.

국내에서 사용 가능한 안지오텐신차단제(ARB)는 모두 9개의 성분이 시판되고 있으며, UBIST data에 따르면 단일제로서는 Losartan의 처방량이 약 25%로 가장 많습니다. Losartan은 기전적으로 간에서 대사가 되면 EXP3174, 그리고 EXP3179라는 두 개의 활성체로 나누어지게 됩니다.

EXP3174는 주로 AT1-receptor blocker의 역할을 하여 직접적으로 혈압을 낮추는 역할을 하게 되며, EXP3179는 자체적으로 cox-2를 억제하고, eNOS의 인산화, 피파감마 활성화 등을 통해 염증을 낮추고, 혈소판 응집을 억제하며, 인슐린 저항성을 낮추는 역할을 합니다.국내에서는 고혈압과 당뇨병성신증(Diabetic nephropathy)에 적응증을 가지고 있으나, 미국과 유럽에서는 심부전, 뇌졸중 예방에도 적응증을 가지고 있어 다양한 적응증을 가진 것이 장점이라고 할 수 있습니다.

반감기가 짧기 때문에 혈압강하 효과가 충분히 나타나는 기간이 다른 ARB에 비해 긴데, 2016년 Satoh 등의 연구를 살펴보면 Losartan 50 mg의 혈압강하 효과는 투여 후 약 3주 정도에서 나타나며 Irbesartan 이나 Valsartan 보다 강압 효과가 큰 것으로 보고되고 있습니다.만약 Losartan 단독 요법으로 혈압 조절 효과가 충분하지 않다면 다른 계열의 약제를 병용하는 치료 전략을 생각해 봐야 합니다.

이미 국내에서도 2제 이상의 병용 요법을 시행하고 있는 치료자가 약 60%를 차지하고 있습니다. 이런 경우 2제 요법에서는 CCB+ARB 병용 요법이 약 61%, 3제 요법에서는 CCB+ARB+DU 병용 요법이 약 57%로 가장 주된 치료 전략으로 보고가 되고 있으며, Losartan을 기반으로 하는 복합제들이 이에 대한 임상적 근거를 충분히 제시하고 있습니다.

Losartan 100 mg 단독 요법으로 조절되지 않는 국내 환자를 대상으로 진행된 임상 3상에서 아모잘탄정(Amlodipine+Losartan)은 투여 8주 후 13.4 mmHg 추가적인 수축기 혈압 감소 효과를 보이며 90%의 우수한 혈압 반응률을 보였습니다.

또한 아모잘탄정 5/50 mg으로 조절되지 않는 국내 환자를 대상으로 진행한 임상 3상에서는 아모잘탄플러스정(Amlodipine+Losartan+Chlorthalidone) 투여 8주 후 16.4 mmHg 추가적인 수축기 혈압 감소 효과를 보이며 CCB와 ARB 병용 요법의 용량 증가보다 우수한 혈압강하 효과를 기대할 수 있다는 것을 입증하였습니다. 

고혈압의 치료 목표는 혈압을 조절하여 심뇌혈관질환을 예방하고 사망률을 낮추는 것으로, 고혈압의 치료는 심뇌혈관질환의 예방을 위한 치료 중 비용 효과적인 측면에서 가장 우수하다고 알려져 있습니다. 이러한 점을 고려해 본다면 환자의 진료실 혈압 뿐만 아니라 심뇌혈관질환의 다양한 위험 요인을 통합적으로 관리할 수 있는 치료 전략을 생각해 보는 것이 중요합니다.

2020년 발표된 대한고혈압학회 팩트시트에 따르면 고혈압 치료자 약 900만 명 가운데 53.8%가 이상지질혈증을 동반하는 것으로 보고되었습니다. 고혈압과 이상지질혈증은 심뇌혈관질환의 대표적인 위험 인자이지만, 국내 보고에 따르면 조절률은 고혈압이 47%, 이상지질혈증이 41% 수준에 머물러 있습니다.

두 가지 질환이 동시에 있는 경우, 혈압을 10%, LDL-C을 10%만 낮추더라도 심뇌혈관질환의 위험도는 45%나 줄어들기 때문에 통합적인 조절 전략이 중요하다고 할 수 있습니다. 진료 현장에서 대표적으로 고려해 볼 수 있는 방법 가운데 하나는 혈압과 LDL-C 조절 약제의 순응도를 높이는 방법인데, 지난 2021년 Lancet에 발표된 Joseph 등의 연구에 따르면 동반질환 복합제는 혈압과 LDL-C 조절 효과가 개별 투여군 대비 우수했으며, 그 결과 심혈관질환의 발생 위험을 38% 더 낮춰준다는 결과를 보여주었습니다.

국내에서도 이와 같은 동반질환 복합제의 임상적 이점을 Real-world data를 통해 보여주었는데, 2009년부터 2019년까지 아모잘탄정, 아모잘탄플러스정, 아모잘탄큐정을 복용한 환자 15,538명을 대상으로 진행한 다기관, 후향적, 코호트, 관찰 연구입니다.이 연구 결과 2제 복합제보다 3제 복합제 투여군에서 복용하는 약제의 수가 더 적었으며, 복약순응도 역시 3제 복합제에서 4.3% 더 높은 결과를 확인하였습니다.

특히, 아모잘탄정과 스타틴을 각각 복용한 환자군에서 목표 LDL-C에 도달한 비율은 74.4%였는데, 아모잘탄큐정(Amlodipine+Losartan+Rosuvastatin)을 복용한 환자군에서 목표 LDL-C 도달률이 89.1%로 더 우수한 결과를 보이며 동반질환 복합제의 복약순응도 개선 효과를 재확인할 수 있었습니다.

고혈압 환자에서 주목해야 할 또 하나의 지표는 바로 24시간 혈압강하 효과입니다. 대한고혈압학회에서 주관한 The K-Central 연구는 Losartan 50 mg으로 조절되지 않는 고혈압 환자 231명을 대상으로 어떠한 약제를 추가하는 것이 24시간 활동혈압과 중심혈압 조절에 효과적인지를 확인하기 위한 것이었는데, 연구 결과 아모잘탄정(Amlodipine+Losartan) 투여군에서 24시간 활동혈압과 중심혈압의 조절 효과가 이뇨제를 추가한 고정용량복합제보다 우수한 결과를 보였습니다.

아모잘탄정 투여군에서는 smoothness index(평탄지수, 24시간 동안의 평균 혈압을 표준 편차로 나눈 값)의 개선 효과가 ARB+DU 고정용량복합제 투여군보다 유의하게 증가하는 결과를 보이며 투여 20주 후 매시간 약제의 혈압강하 효과가 효과적으로 나타나는 것을 보여주었습니다.

24시간 활동혈압과 중심혈압은 우리가 외래에서 쉽게 측정할 수는 없지만 다수의 문헌을 통해 이미 심혈관질환의 발생 위험과 밀접한 연관이 있다고 보고된 만큼, 고혈압 약제 선택 시 이에 대한 임상적 근거를 제공하고 있는 부분을 눈여겨볼 필요가 있습니다.

                                                         Panel Discussion    
 

[ARB중 최다 처방 성분 Losartan]
우리나라 ARB 가운데 Losartan이 가장 많이 사용되고 있다는 것은 충분한 임상적 근거가 마련되어 있기 때문일 텐데 어떠한 근거들이 있습니까?

 강기운 :  Losartan은 가장 먼저 개발된 ARB로서 충분한 효과와 내약성을 검증했기 때문이라고 생각합니다. RENAAL 연구를 통해 당뇨를 동반한 고혈압 환자에서 신장 보호 효과를 입증하였고 특히 그 효과는 아시아인에서 더욱 효과적이었습니다. 특히 Losartan의 당뇨병성 신증에 대한 효과는 국내에서 적응증으로 포함되어 있습니다. 이 외에도 ELITE 연구를 통해 심부전 환자에서의 안전성을 입증하였고, LIFE 연구에서는 뇌졸중 위험 감소에 대한 근거도 입증했습니다.

[Losartan의 신장 보호 효과]
고혈압 환자를 치료할 때 신장 기능이 떨어지는 부분 역시 고려하게 되는데, Losartan은 ARB 중 신장 보호에 대한 탁월한 근거를 가지고 있는 것으로 알고 있습니다. 이 부분에 대해 조금 더 소개를 부탁드립니다.

 강기운 :  당뇨병 환자의 약 30%에서 당뇨병성신증이 나타나기 때문에 RENAAL 연구 결과에 더욱 주목을 하게 되는 것 같습니다. 연구 결과를 살펴보면 Losartan 투여군에서 primary composite endpoint(혈중 크레아티닌 수치 2배 이상 증가, ESRD, 사망)에 대한 위험도가 16% 낮았고, 특히 하위 분석을 살펴보면 아시아인에서는 위험도가 35% 감소하는 결과를 보여주었습니다. 또한 proteinuria level도 Losartan 투여군에서 35% 더 낮은 결과를 보여주며, 신장 보호 효과에 대한 강력한 근거를 보여주었습니다.

[Losartan의 점진적이고 충분한 강압 효과]
ARB effect velocity 측면에서 Losartan의 full effect는 3주 정도의 시간이 걸리는 것으로 되어 있는데, 이러한 약동학적 특성이 유리한 환자들은 어떠한 경우가 있다고 보십니까?

 김한수 :  65세 이상의 노인 환자에서 효과적일 것이라고 생각이 듭니다. 노인 환자에서 급격한 강압 효과는 postural hypotension으로 인한 낙상 등으로 이어질 수 있는데, Losartan의 이러한 점진적인 강압 효과를 통해 서서히 낮춰 주는 것이 유용하다고 봅니다. 또한 Losartan의 주활성체인 EXP3179는 염증 억제 및 혈소판 응집 억제, 그리고 인슐린 저항성을 낮추는 다면효과가 있기 때문에 metabolic한 환자에서도 근거가 있습니다.

[Losartan의 요산 감소 효과]
Losartan의 경우 요산(uric acid)을 낮춰준다는 부분도 주목해 볼 수 있을 것 같습니다. 이러한 요산 감소 효과는 특히 어떠한 환자군에서 임상적 이점을 기대하며 처방해 볼 수 있을지요?

 김한수 :  요산이 높다는 것은 대사증후군이 있다는 것을 반영해주는 하나의 지표라고 생각합니다. 실제로 요산 수치가 높을수록 대사증후군의 발생 위험이 높아지고 CV mortality도 증가한다고 알려져 있어 2018년 유럽심장학회에서는 요산이 고혈압의 위험 인자로 추가되었습니다. 2020년부터는 우리나라에서도 고혈압 적정성 평가의 평가 지표로 추가된 것을 보면 그 중요성을 주목할 필요가 있다고 봅니다.

[Losartan의 지질 프로파일 개선 효과]
이 외에도 cardiovascular protection 측면에서 Losartan의 임상적 이점에 대해 추가적으로 말씀 주실 내용이 있을까요?

 김한수 :  ARB의 class effect로 지질 프로파일 개선 효과가 있습니다. 고혈압 환자의 혈압을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 궁극적인 치료 목표인 CVD 예방을 위해, pleiotropic effect까지 가지고 있다면 더욱 효과적이라 생각합니다. Losartan의 경우 TC, LDL-C, TG, ApoB 등의 모든 지질 프로파일에서 유의한 개선을 보인 연구 결과가 있어, 지질 프로파일 개선에 대한 pleiotropic effect까지 기대해 볼 수 있는 ARB입니다.

[병용요법의 이점]
고혈압 환자의 치료 목표는 혈압을 낮춰 심뇌혈관질환 위험을 낮추는 것일 텐데요. 이러한 목표를 위한 치료 전략은 어떤 방법이 좋을까요?

 강기운 :  효과적인 혈압 조절을 위해 용량을 증량하는 것보다 다른 기전의 약제를 병용 투여하는 방법이 더욱 효과적인 것으로 잘 알려져 있습니다. 진료 지침에서도 병용 투여를 권장하고 있고, 우리나라 팩트시트에 따르면 가장 선호되는 조합은 CCB+ARB인 것을 알 수 있습니다.

 김한수 :  고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병 등 만성질환 치료제로는 복합제가 대세인 것 같습니다. 복합제가 선호되는 가장 큰 이유는 개별 성분의 용량은 낮춰, 효과는 극대화하고 이상반응을 줄일 수 있기 때문일 것입니다. 특히 고혈압 환자의 기전적인 원인을 살펴보면 sympathetic nervous system과 total body sodium, 그리고 renin-angiotensin system 등 다양한 경로가 존재하지만 무엇이 주된 이유인지는 알기 어렵습니다. 복합제는 이러한 기전적인 원인을 좀 더 다양하게 커버하며 혈압을 조절할 수 있는 역할을 할 수도 있다고 봅니다.

[Chlorthalidone의 임상적 이점]
아모잘탄플러스정에 포함된 이뇨제 Chlorthalidone이 Hydrochlor othiazide (HCTZ) 대비 주목을 받은 이유는 무엇인가요?

 박재형 :  무엇보다도 Chlorthalidone은 HCTZ에 비해 반감기가 길고 특히 24시간 혈압강하 효과가 우수하며 심혈관계질환 발생의 outcome을 개선시키는 것으로 보고된 바 있습니다. SPRINT 연구에서도 이뇨제는 Chlorthalidone으로 선택해 진행된 바 있으며, 국내외 주요 가이드라인에서도 HCTZ에 비해 우선적으로 사용할 것을 권고하고 있습니다.

 김한수 :  Thiazide계 이뇨제는 강력한 이뇨 작용을 통해 intravascular 혹은 interstitial volume을 줄여서 혈압을 낮추는 기전으로 작용하게 됩니다. 일반적으로 Thiazide계 이뇨제인 HCTZ는 intravascular volume만 감소시키지만 Chlorthalidone은 interstitial volume까지 줄이기 때문에 심혈관계질환 예방에 대한 이점이 더 큰 것으로 알려져 있습니다. 1대 1로 비교한 연구는 많지 않으나 많은 임상 연구에서 Chlorthalidone이 HCTZ에 비해 심혈관계질환 발생에 대한 risk를 낮춰주는 결과를 보여주고 있습니다.

[아모잘탄정의 24시간 중심·활동혈압 강하 효과]
아모잘탄정의 The K-Central study와 24시간 중심 · 활동혈압 간의 관계를 임상 현장에 어떻게 적용하면 도움이 될까요?

 박재형 :  중심혈압과 활동혈압은 심혈관질환의 예후에 있어서 진료실혈압보다 밀접한 연관이 있는 지표이지만, 실제 외래에서 이를 측정하기에는 상당한 제한이 있는 것이 사실입니다. 또한 중심혈압은 인체의 주요 장기에서 받는 압력이기 때문에 target organ damage를 평가하는 데에도 의미가 있을 수 있습니다. 아모잘탄정이 The K-Central study를 통해 이러한 중심혈압과 활동혈압 조절 효과를 입증했다는 것은 외래에서의 unmet needs를 채워줄 수 있는 임상적 근거로 24시간 혈압 조절이 필요한 고혈압 환자들에게 믿고 처방할 수 있는 약제라고 생각합니다.

[동반질환 복합제의 이점]
고혈압 약제 중에는 LDL-C까지 조절하는 복합제가 시판되고 있습니다. 주로 어떤 환자들에게 처방하고 계십니까?

 박재형 :  혈압과 LDL-C 조절뿐만 아니라 그 외의 질환들로 인해 다양한 진료과를 방문하고 복용하는 약제들이 많아지는 환자일수록 동반질환 복합제의 장점을 많이 기대할 수 있게 되는 것 같습니다. 많은 연구들을 통해 복용하는 약제의 수가 많아지게 되면 환자의 순응도는 떨어지며, 이는 결과적으로 CV outcome의 악화로 이어지게 된다는 보고가 있습니다. 아모잘탄큐정/아모잘탄엑스큐정은 이런 환자들에게 약제 수를 줄여줄 수 있고, 목표 LDL-C에 맞는 용량 선택도 자유로워 굉장히 유용한 치료 옵션입니다.

 김한수 :  상대적으로 젊은 연령의 환자에서는 간편하고 편리한 역할을 하기도 합니다. 혈압약과 스타틴 usual care의 response rate가 좋은 경우에는 복용하는 약제의 수를 줄여주며 절주, 금연 등의 생활습관 개선을 함께 시도하며 동기부여를 높일 수 있는 경우도 종종 있었습니다.

 박근태 :  국내 제약 회사가 개발한 전문의약품이 최초로 누적 매출1조를 돌파했다는 사실이 오늘 이 시간을 통해 매우 고무적으로 느껴졌습니다. 특히, 국내에서 가장 다빈도로 사용되고 있는 ARB 단일제인 Losartan이 아모잘탄패밀리라는 18가지 용량의 고정용량복합제로 라인업이 갖춰져 있기 때문에, 앞으로도 환자들에게 Losartan의 임상적 이점을 다양한 방법으로 제공할 수 있을 것이라는 확신이 듭니다. 대한민국 국민으로서, 그리고 대한민국 내과 의사로서 다시 한번 아모잘탄패밀리의 누적 매출 1조 돌파를 축하드립니다.

의료진들에게는 근거중심적이고 실용적인 임상적 무기를 개발해 주었고, 환자들에게는 충분한 효과와 내약성이 입증된 경제적인 의약품을 공급하여 의료 생태계의 건강한 선순환을 주도한 것 같습니다.앞으로도 진료 현장과 국민 건강 증진에 유익한 항고혈압제의 개발과 연구 결과의 성과를 기대하며 이 시간을 마치겠습니다. 감사합니다.