[메디칼업저버 박선혜 기자] 혈전용해제 '테넥테플라제'로 급성 허혈성 뇌졸중 치료 시간을 확대할 수 있다는 가능성이 제기됐다.

중국에서 진행된 CHABLIS-T 임상2a상 결과, 테넥테플라제는 증상 발생 후 최대 24시간이 지난 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 뇌혈류를 효과적으로 회복시켰다.

급성 허혈성 뇌졸중 환자는 증상 발생 후 4.5시간이 지나면 혈전용해제인 알테플라제(제품명 액티라제)를 투여하는 표준치료를 시행하기에는 너무 늦다.

이번 연구는 테넥테플라제로 혈전용해제 투여 시간을 최대 24시간까지 연장할 수 있다는 가능성을 확인했다는 점에서 의미가 있다.

다만 연구에 모집된 환자 수가 적어 향후 대규모 임상연구에서 결과가 재확인돼야 임상에서의 치료변화를 이끌 수 있을 것으로 보인다. 

중국 푸단대학병원 Xin Cheng 교수는 이번 연구 결과를 9~11일 온·오프라인으로 열린 미국뇌졸중협회 국제뇌졸중컨퍼런스(ISC 2022)에서 발표했다.

알테플라제는 허혈성 뇌졸중의 표준치료다. 하지만 알테플라제로 혈전용해 시 첫 뇌졸중 증상 발생 후 4.5시간 이내에 투여해야 한다는 시간적 제한이 있다.

또 대뇌혈관이 막혔을 때 동맥을 재개통하고 혈류를 회복하는 성공률이 낮다는 한계도 있다. 

테넥테플라제는 EXTEND-IA TNK를 통해 알테플라제 대비 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 재관류율 및 장애 예후 등을 유의하게 개선할 수 있음을 입증한 혈전용해제다. 안전성 측면에서도 두 치료의 유의한 차이가 없었다. 

이번 연구는 대혈관 뇌졸중 환자 치료에 테넥테플라제를 활용할 수 있을지 평가하고자 진행됐다.

다기관 무작위 오픈라벨로 진행된 CHABLIS-T 임상2a상에는 중국 13개 병원에서 치료받은 급성 허혈성 뇌졸중 환자 86명이 등록됐다. 전체 환자는 증상이 없는 것으로 확인된 후 4.5시간에서 24시간 이내에 뇌영상검사를 받았다. 

모든 참가자는 앞순환 대혈관폐색 또는 중증 협착이 있으며 관류전산화단층촬영(CTP)에서 반음영 불일치(penumbral mismatch)가 확인됐다.

이들은 테넥테플라제 0.25mg/kg 투여군(저용량군)과 0.32mg/kg 투여군(고용량군)에 각 43명씩 배정됐다. 평균 나이는 각 68세와 67세였고, 남성은 각 58.1%와 72.1%를 차지했다.

1차 목표점은 테넥테플라제로 혈전용해 후 24~48시간째 증상이 있는 뇌내출혈 없이 주요 재관류 달성으로 정의했다. 

주요 재관류는 혈관내치료가 이뤄지지 않았다면, 4~6시간 간격으로 반복한 CTP에서 저관류 병변 부피가 등록 당시 CTP 결과와 비교해 최소 50% 감소한 경우로 간주했다. 혈관내치료 진행 시 주요 재관류는 성공적 재관류(mTICI) 척도가 2b 이상인 경우로 설정했다. 

그 결과, 1차 목표점 달성률은 테넥테플라제 저용량군 32.6%(43명 중 14명), 고용량군 23.3%(43명 중 10명)로 0.25mg/kg 투여 시 더 좋은 예후를 기대할 수 있었다. 

90일째 수정랭킨척도(mRS) 점수가 0~2점으로 기능적 예후가 좋은 환자 비율은 테넥테플라제 저용량군 46.5%, 고용량군 60.5%로 조사됐다. 

안전성 평가에서 증상이 있는 뇌내출혈 발생률은 테넥테플라제 저용량군 11.6%, 고용량군 9.3%로 나타났다. 모든 뇌내출혈 발생률은 각 48.8%, 30.2%였다.

아울러 24~48시간째 2유형 실질혈종(parenchymal hematoma type 2)은 테넥테플라제 저용량군 5.8%, 고용량군 11.8%에게서 발생했다. 90일째 사망 또는 중증 장애 발생률은 각 21.2%와 20.6%였다. 

Cheng 교수는 "테넥테플라제는 안전할 뿐만 아니라 막힌 대뇌혈관의 혈류를 재개통해 뇌조직 손상을 예방하고 사망을 막는 강력한 효과가 있는 것으로 보인다"며 "관류 영상으로 평가 시 잠재적으로 회생 가능한 뇌조직 영역이 크고 뇌졸중으로 인해 손실된 영역이 작은 환자라면, 테넥테플라제 치료 시간을 환자가 건강하다고 확인된 마지막 시간 이후 24시간까지 연장할 수 있을 것"이라고 강조했다. 

이어 혈관내치료 여부에 따른 하위분석에서 테넥테플라제 투여와 함께 혈관내치료를 받은 군의 1차 목표점 달성률은 8.8%(34명 중 3명)에 그쳤지만, 테넥테플라제만 투여한 군은 40.4%(52명 중 21명)로 조사됐다.

Cheng 교수는 "혈관내치료가 필요하지 않은 환자에게 테넥테플라제가 더 효과적이고 안전한 것으로 나타났다"며 "혈관내치료를 받은 환자에게서 테넥테플라제가 혈류 회복에 덜 효과적이고 증상이 있는 뇌출혈을 유발할 가능성이 높은지에 대한 이유를 확인하기 위한 많은 연구가 필요하다"고 밝혔다. 

이번 연구는 테넥테플라제 치료 기간을 연장할 수 있음을 처음으로 확인했다는 의미가 있다. 그러나 중국인만을 대상으로 진행됐고 규모가 작으며 대조군이 없기 때문에 현재로서 임상 변화를 이끌기엔 어려움이 있다.

미국심장협회(AHA) 전회장인 미국 컬럼비아대학 부속병원 Mitchell Elkind 교수는 "이번 연구 결과를 받아들이기 위해서는 다른 환경에서 수행된 추가 연구에서도 같은 결과가 반복돼 나타나야 한다"며 "그러나 약물 자체의 측면에서는 유사한 결과가 확인될 것으로 보인다"고 설명했다.

현재 진행 중인 관련 연구에는 ETERNAL-LVO, TIMELESS, TWIST 등 임상3상이 있다.

ETERNAL-LVO는 24시간 이내에 증상이 발생해 응급실에 내원한 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 등록, 테넥테플라제 0.25mg/kg 투여군과 표준치료군을 비교한다. 표준치료는 정맥내 혈전용해 치료를 진행하지 않거나 알테플라제 0.9mg/kg을 투여하는 경우로 정의한다. 2025년 연구가 종료될 예정이다.

TIMELESS는 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 모집해 테넥테플라제 0.25mg/kg와 위약의 효능·안전성을 평가한다. 1차 목표점 평가는 올해 9월 진행된다. 

TWIST는 기상 시(wake-up) 발견된 뇌졸중 환자를 대상으로 테넥테플라제 0.25mg/kg 투여군과 혈전용해를 진행하지 않은 표준치료군의 3개월째 기능적 예후를 비교한다. 다국가 다기관 무작위 오픈라벨 연구로 올해 말 종료될 예정이다.