최근 대한심장학회 제65차 추계학술대회의 학술 섹션에서 '고혈압 및 심방세동에서의 뇌졸중 예방(SPAF)에 대한 새로운 고찰'을 주제로 한 심포지엄이 개최됐다. 임상현 교수(가톨릭의대 부천성모병원), 정보영 교수(연세의대 세브란스병원) 좌장으로 하여, 오재원 교수(연세의대 세브란스병원), 이소령 교수(서울의대 서울대병원)가 최신 임상 연구를 바탕으로 심도 있는 강연을 진행했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.
New Clinical outcomes of Fimasartan: FANTASTIC, FITNESS
입증된 fimasartan의 임상적 효능 및 안전성
Fimasartan은 2011년 우리나라에서 개발한 신약으로, 최신 ARB 제제 중에서는 세계에서 9번째로 발매됐다. Fimasartan은 기존 losartan의 구조를 변경하여, 안지오텐신 수용체(AT1)에 대한 선택적 결합 친화력을 높여 강력한 혈압강하 효과를 나타낸다. Fimasartan의 AT1 결합력은 valsartan에 비해 12배 강하고, 해리율은 18배 낮게 나타났다. 실제 다른 ARB 제제와의 비교 임상 연구들을 통해서 보다 강력한 혈압강하 효과가 입증되어 왔다.
Losartan과의 비교 임상 연구에서 fimasartan 60/120 mg은 투여 후 8주째 수축기 혈압(SBP)을 17.84 mmHg만큼 감소시켜 losartan 50/100 mg의 13.54 mmHg 감소에 비해 유의하게 우월한 혈압강하 효과를 보였으며(p=0.001), candesartan 8 mg과의 비교 연구에서도 fimasartan 60 mg은 더 뚜렷한 혈압강하 경향을 나타냈다. 24시간 혈압강하 효과를 비교한 연구에서 fimasartan 60 mg은 valsartan 80 mg 대비 혈압을 5 mmHg 추가 감소시켰고, 혈압강하 효과가 우수하다고 알려진 olmesartan과 비교 시에도 24시간 동안 더 안정적인 혈압 조절 양상을 보였으며, 야간과 이른 아침의 혈압강하 효과가 더 우수하게 나타났다(Chung WB, et al. Drug Des Devel Ther. 2020).
또한 2013년 우리나라 환자 14,151명을 대상으로 fima-sartan의 효능과 안전성을 분석한 연구에서 fimasartan을 복용한 환자의 98.3%가 '좋음(good)' 이상의 만족도를 보였으며, 2.35%에서 약물이상반응이 나타났으나 대부분 경미했다(Park JB, et al.Am J Cardiovasc Drugs. 2013).
최근 fimasartan 투여가 고혈압 환자의 단백뇨에 미치는 영향 및 고령 환자에서의 혈압강하 효과 및 안전성에 관한 연구가 발표됐다. 특히 단백뇨에 미치는 긍정적인 효과가 입증되어 2020년 말 '고혈압을 동반한 제2형 당뇨병성 만성 신장질환 환자의 단백뇨 감소'가 fimasartan (카나브®정)의 적응증에 추가됐다.
FANTASTIC 연구
이 연구는 고혈압을 동반한 당뇨병성 만성 신장질환 환자를 대상으로 fimasartan과 losartan의 유효성 및 안전성을 비교 평가한 무작위 배정, 이중 눈가림, 다기관, 임상3상 연구이다(KIM JY, et al. Trials. 2017). 대상 환자는 수축기 혈압 140 mmHg 이상 180 mmHg 미만, 이완기 혈압은 110 mmHg 미만으로, eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2, 알부민 크레아티닌 비(ACR) ≥ 30 mg/g (spot urine)이면서 혈당강하제를 복용 중인 만성 신장질환 동반 환자로, fimasartan (60 mg, 120 mg, 120 mg+추가 약물) 또는 losartan (50 mg, 100 mg, 100 mg+추가 약물)을 복용했다(168명 vs. 178명). 목표 혈압은 fimasartan군과 losartan군을 각각 2개 군으로 다시 나누어 표준혈압조절군(SBP < 140 mmHg)과 엄격한(strict) 혈압조절군(SBP < 130 mmHg)으로 설정하였다.
24주 후 알부민뇨는 losartan군에서 기저치 대비 20.6% 감소한 반면 fimasartan군은 37.6% 감소를 보여 losartan보다 유의한 알부민뇨 감소 효과를 나타냈다(p<0.0001)<그림 1>. Fimasartan군은 투여 4주째 알부민뇨 감소가 25.6%, losartan은 9.78%로, 투여 초기부터 뚜렷한 알부민뇨 감소 효과를 보이기 시작하여 24주까지 우월한 알부민뇨 감소 효과가 지속됐다.
고혈압을 동반한 당뇨병성 만성 신장질환 환자에서
Fimasartan 투여로 알부민뇨가
기저치 대비 37.6% 감소하였다.
한 메타 분석에 따르면, 6개월 이상 알부민뇨를 30% 낮추는 경우 만성 신장질환으로 진행되는 위험이 27% 감소했고, 특히 알부민뇨가 30 mg/g 이상인 환자군에서 연관값이 0.72로 높게 나타났다. 이 연구에서 'fimasartan 투여 후 알부민뇨가 30% 이상 감소한 비율'은 4주 및 24주 후 50.67%, 70.67%에 달해 losartan군의 32.45%, 51.66%에 비해 보다 우수한 신장 보호효과가 예상된다.
목표혈압에 따른 24주 후 알부민뇨는 엄격한 혈압조절군이 표준혈압조절군에 비해 유의한 7% 추가 감소를 보여, 130 mmHg 미만의 적극적 혈압 조절이 장기적으로 임상적 예후에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 사료된다. 다만 24주 시점에서 두 군 모두 eGFR의 감소가 관찰되지만, 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다. Fimasartan군과 losartan군간 약물이상반응에는 유의한 차이가 없었으며, 대부분 경증이었고 모두 회복됐다.
FITNESS 연구
고령의 고혈압 환자는 혈관 경직도 증가로 인해 수축기 혈압이 높아지고 맥압이 증가한다. 단독수축기고혈압(ISH)은 연령대가 높을수록 증가하여, 특히 60세 이상 연령대에서 높은 유병률을 나타낸다. 80세 이상 고혈압 환자 3,845명을 대상으로 ACEI 계열 perindopril를 투여한 대규모 HYVET 임상 연구를 보면, 초고령의 환자에서도 혈압 치료가 심뇌혈관질환 발생의 위험을 감소시켜(23~64%, p<0.001~0.06), 혈압 치료의 유용성을 뚜렷하게 확인할 수 있었다.
Fimasartan은 1년간의 추적 관찰에서 고혈압 환자의 수축기 혈압과 맥박을 유의하게 감소시켰으며(SBP 144.1→127.7 mmHg; p<0.0001), 특히 ISH군에서 혈압 강하 효과가 더 우수했다. 이에 근거하여 고령 환자에서 fimasartan과 perindopril의 혈압강하 효과를 비교한 FITNESS 임상3상 연구가 최근 실시됐다(LEE HY, et al. Clin Ther. 2021).
이 연구는 70세 이상 고혈압 환자를 대상으로 목표혈압(siSBP < 140 mmHg 또는 siDBP <90 mmHg)에 이를 때까지 fimasartan 30~60 mg 또는 perindopril 2.5~5 mg을 투여하고 필요 시 thiazide계 이뇨제를 추가한 무작위 배정 이중 눈가림 연구이다. 8주차의 혈압강하 효과를 비교한 결과, 수축기 혈압은 fimasartan군이 perindopril군에 비해 약 5.4 mmHg 정도 유의한 추가 감소를 보였다(p=0.0108). Fimasartan군은 4, 8주차에서 perindopril군 대비 유의하게 높은 혈압 반응률을 보였고, 16주차에는 높은 경향성(72.83% vs. 62.96%)을 나타냈다. 혈압 정상화 비율도 66.30%로 perindopril의 55.56%에 비해 우월한 경향을 보였다. 또한 fimasartan은 perindopril과 유사한 이상반응 발생률을 나타내어 70세 이상의 고령 인구에서 우수한 혈압 강하 효과와 안전성을 입증했다.
Fimasartan은 타 ARB 제제 대비 동등함 이상의 혈압 강하 효과와 더불어 FANTASTIC 연구를 통해 당뇨병성 신증이 있는 고혈압 환자에서 우수한 알부민뇨 감소 효과 및 FITNESS 연구를 통해 고령 환자에 대한 유효성과 안전성을 입증했다. 특히 다수의 한국인 고혈압 환자를 대상으로 한 다양한 임상 결과를 보유함으로써 신장 보호가 필요한 국내 고혈압 환자 치료의 일차 선택 옵션으로 신뢰하고 사용할 수 있다.
Current evidence in SPAF: from RE-VOLUTION to Gloria AF
새로운 경구용 항응고제(NOAC) - Dabigatran
기존에 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방(stroke preven-tion in atrial fibrillation, SPAF)을 위해 경구용 항응고제로 주로 사용하는 warfarin은 식이 및 약물과의 상호 작용이 많고, 약물 치료 범위(therapeutic window)가 좁아 잦은 모니터링이 필요하다. Warfarin 투여 시 뇌졸중의 발생 위험은 aspirin보다는 낮지만 뇌내 출혈의 위험성을 증가시킬 수 있는 등 출혈에 대한 우려도 있어 왔다. 2009년, 새로운 SPAF 약물인 dabigatran의 효과와 안전성을 warfarin과 비교한 RE-LY 연구 결과가 발표됐고, 새로운 경구용 항응고제(NOAC)의 warfarin 비교 연구들도 잇따랐다.
2014년에 '심장세동 환자를 대상으로 여러 NOAC 약물의 warfarin 대비 효능을 평가한 임상3상 연구'를 모아 71,683례를 분석한 대규모 메타 분석 연구 결과가 발표됐다. NOAC은 warfarin에 비해 출혈성 뇌졸중과 뇌내 출혈의 위험을 유의하게 약 50% 감소시켰고(p<0.0001), 항응고 효과는 동등한 것으로 나타났다(Ruff CT, et al. lancet. 2014).
이전의 임상 연구에서 warfarin은 위약군 대비 뇌졸중을 64% 감소시키는 것으로 보고됐다. Dabigatran은 warfarin에 비해 뇌졸중 발생 위험을, 150 mg은 35%(p<0.001), 110 mg은 11% 감소시키는 것으로 나타났으며(Connolly, et al. NEJM. 2014), 다른 NOAC 약제들도 warfarin 대비 유의한 뇌졸중 감소 또는 감소 경향을 보였다.
RE-VOLUTION은 dabigatran의 여러 임상을 일컫는 파이프라인을 지칭하는데, RE-LY 연구를 시작으로 RE-COVER II, RE-MEDY, RE-SONATE 등 일련의 연구들을 통해 dabigatran의 유효성과 안전성을 재확인하였다. 또한 dabigatran은 다른 NOAC과 달리 항응고제 역전제(reverse agent)가 있다는 장점도 있다.
RE-LY 연구
뇌졸중 위험도 평가에서 CHA2DS2-VASc 점수 1 이상인 심방세동 환자를 대상으로 dabigatran 150 mg, 110 mg, warfarin을 투여하는 무작위 배정, 비교 시험이 진행됐다(Connolly SJ, et al, NEJM, 2009 ). 이례적으로 이 연구에서는 dabigatran 150 mg과 110 mg을 용량 구분없이 다수의 환자에게 무작위 배정했다. 연구 결과, dabigatran 150 mg 투여는 뇌졸중 위험을 warfarin 대비 약 34% 유의하게 감소시켰고(RR, 0.66; p<0.001), 150 mg, 100 mg 모두에서 뇌졸중 및 전신색전증의 발생 위험이 warfarin 대비 동등함을 입증했다(p<0.001). 또한 항응고제 사용 시 우려되는 뇌내 출혈은 150mg과 110 mg 모두에서 warfarin 대비 유의하게 감소했다(150mg군, HR, 0.40; 100 mg군, HR, 0.31; p<0.001)<그림 2>.
Rivaroxaban, apixaban, edoxaban은 고용량이 허가되어 있고 저용량 사용은 신기능, 고연령, 저체중, 혈청 크레아티닌 등의 기준을 두어 매우 소수의 환자에서만 사용하고 있다. 이 중 일부 약물은 저용량 투여에서 warfarin 대비 뇌졸중이 더 많이 발생하여 저용량 사용이 제한되고 있다. 반면, 실제 임상에서는 승인된 용량보다 적은 용량으로 허가외사용이 빈번한 실정이다. Dabigatran은 RE-LY 연구를 통해 110 mg 저용량 투여군에서도 뇌졸중 예방 효과가 warfarin과 동등함을 입증한 바 있다.
RELY-ABLE 연구는 RE-LY 연구를 연장하여 4.6년(중앙값, 최대 6.7년)간 추적관찰한 연구로, dabigatran는 뇌졸중 및 전신경색증과 주요 출혈 등의 위험이 큰 변화 없이 지속적으로 낮게 유지됨을 확인하여 장기간 복용 시에도 안전한 약물임을 시사하고 있다.
주요 RE-VOLUTION 파이프라인 연구
발작성 또는 지속성 심방세동 환자의 카테터절제술에서 dabigatran 150 mg과 warfarin 투여 8주 후 결과를 비교한 RE-CIRCUIT 연구에 따르면, dabigatran군에서 주요 출혈 사건의 발생률이 약 1.6%로 warfarin 6.9% 대비 약 77.2%의 유의한 감소를 보여(p<0.001), 카테터절제술에서 dabigatran을 좋은 대안으로 사용할 수 있음을 보여준다.
RE-DUAL PCI 연구는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 실시하는 심방세동 환자에서, dabigatran과 항혈소판제를 투여한 2제요법(dabigatran 150 mg 또는 110 mg+P2Y12 억제제)과 warfarin을 P2Y12 억제제, aspirin과 함께 투여한 3제요법을 14개월간 투여한 결과를 비교했다. 주요 출혈 및 임상적으로 관련 있는 출혈이 dabigatran 150 mg군에서 110 mg군보다 더 많이 발생했지만, dabigatran 2제요법은 두 용량 모두 warfarin 3제요법에 비해 유의하게 동등하거나 우월함을 입증했고, 110 mg 2제요법은 warfarin 3제요법 대비 유의하게 우월한 출혈 예방 효과를 나타냈다(15.4% vs. 26.9 %; p<0.001). 또한 dabigatran 2제요법은 전체 혈전색전성 사건 발생에서 warfarin 3제요법과 동등하거나 우월함을 확인했다. 이 연구는 PCI 환자에서 출혈 위험성이 높은 warfarin 3제요법에 비해 dabigatran 2제요법이 더욱 안전하고 합리적인 대안이 될 수 있음을 시사하는 중요한 연구로서 의의가 크다.
RE-VERSE AD 연구는 조절되지 않는 출혈 발생 및 NOAC 복용 중 응급 수술이나 시술을 받아야 하는 경우에idarucizumab 투여로 dabigatran의 항응고 효과가 얼마나 역전(reverse)되는지와 지혈 및 혈전색전성 사건을 측정한 연구이다. Idarucizumab이 투여된 후 출혈 환자군은 2.5시간(중간값) 내에 출혈이 멎었다. 응급 수술·시술 환자군은 1.6시간(중간값) 내에 수술과 시술이 진행됐고, 93.4%의 환자에서 시술 전에 혈액응고기전이 정상화됐다. Dabigatran의 항응고 효과를 역전시키는 idarucizumab의 효과 검증은 REVECTO 프로그램으로 일컫는 리얼월드 연구에서도 폭넓게 진행됐고 앞선 연구와 동일한 결과를 보여줬다. 이처럼 dabigatran의 사용에서 idarucizumab 역전제의 역할은 항응고 효과를 신속하게 제어하여 응급 상황 및 출혈 시 치료 결과에 긍정적인 영향을 미쳤음은 물론이다.
리얼월드 연구
GLORIA-AF 연구는 전 세계 약 50개국에서 56,000명의 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 뇌졸중 위험을 평가한 대규모 관찰 리얼월드 연구이다(Huisman, et al. J Am Coll Cardiol 2017). 실제 임상에서 dabigatran을 장기간 투여한 사례들을 기저치 교정 경향 점수로 환산하여 warfarin 대비 항응고제로서의 잠재성과 안전성을 전향적으로 평가했다. CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상 환자가 86.1%로 대거 포함됐고, 지속성 심방세동 환자는 35.5%, 발작성 심방세동 환자는 53.4%였다. Dabigatran 110 mg 복용 환자의 33.6%는 80세 이상 초고령 환자였고, 150 mg군의 84.3%, 110 mg군의 93.7%가 CHA2DS2-VASc 2점 이상으로, 2점 이상에서 저용량 사용이 절반을 차지함에도 불구하고 두 군 전체에서 뇌졸중, 출혈 등의 사건 발생률은 매우 낮게 나타났다(뇌졸중 0.63건/100 person-year; 주요 출혈 1.12 건/100 person-year).
국내 건강보험공단 발표에 따르면 dabigatran은 warfarin 대비 뇌졸중, 출혈, 전체 위험 발생을 각각 약 19%, 38%, 27% 감소시켜 실제 임상 사례에서도 warfarin 대비 긍정적인 효과를 보여주고 있음을 알 수 있다.
결론적으로 dabigatran(프라닥사®캡슐)은 다양한 임상 연구를 통해 warfarin 대비 우수한 효과와 안전성을 입증했다. 또한 항응고제 역전제 임상 연구와 대규모 리얼월드 연구를 통해 심방세동 환자에서 발생할 수 있는 여러 상황에서 사용할 수 있어, 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 약제의 우수한 옵션으로 우선적으로 고려할 수 있다.
[메디칼업저버 메디칼라이터]