[메디칼업저버 박선혜 기자] 바이오젠과 에자이의 알츠하이머병 신약 '아두카누맙(제품명 애드유헬름)'이 미국식품의약국(FDA)의 가속승인을 받은 데 이어, 바통을 이어받을 후보물질에도 관심이 모인다.

알츠하이머병 정복을 위한 치료제 개발이 활발한 가운데 아밀로이드 베타를 타깃한 레카네맙, 도나네맙 등이 승인을 받을 수 있는 다음 주자로 꼽히고 있다. 이와 함께 새로운 기전의 알츠하이머병 치료제 개발도 주목할 만하다.

미국 네바다대학 Jeffrey Cummings 교수는 1~2일 온·오프라인으로 열린 '대한치매학회 국제학술대회(IC-KDA 2021)'에서 'Alzheimer's disease drug development: current and future'를 주제로 발표했다. 

2021년 1월 4일 기준 clinicaltrials.gov에서 확인된 알츠하이머병 치료제 개발 파이프라인을 보면 진행 중인 임상시험은 126개다. 

단계별로 임상3상은 28개, 임상2상은 74개, 임상1상은 24개다. 약물 재창출로 개발 중인 약제는 40%를 차지하며 대부분 임상2상 단계다. 

약제에 따라서는 104개가 질병조절제(DMT)이고, 인지능력 향상을 위한 약제는 13개, 신경정신학적 증상 개선 관련 약제는 9개다. 전체 약제 3개 중 1개는 생물학적 제제이고 73개는 저분자 화합물 DMT다.

알츠하이머병 치료제 개발이 한창인 가운데, 아두카누맙은 아밀로이드 PET 검사에서 아밀로이드 베타를 제거한다는 결과를 근거로 지난 6월 FDA 승인을 받았다.

이에 따라 관심을 모으는 치료제가 아두카누맙과 같이 아밀로이드 베타를 표적하는 레카네맙, 도나네맙 등 단일클론항체다. 

레카네맙은 아밀로이드 베타 플라크가 만들어지기 전 형태인 프로토피브릴(protofibril)과 아밀로이드 플라크를 표적한다. 전단계~경도 알츠하이머병 환자 대상의 임상3상이 진행되고 있다.

올해 4월 발표된 레카네맙 임상2상은 초기 알츠하이머병, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지기능장애, 경도 알츠하이머병 치매 등 환자 854명을 대상으로 진행됐다(Alzheimers Res Ther 2021;13(1):80). 레카네맙을 2주 또는 한 달 간격으로 1회 투여하는 2가지 용법으로, 2.5mg, 5mg, 10mg 등 3가지 용량 투약 시 효과를 평가했다.

그 결과, 1차 목표점인 12개월 시점의 알츠하이머병 종합점수(ADCOMS) 변화는 충족하지 못했다. 

하지만 18개월 시점의 베이지안과 빈도주의적 분석(Bayesian and frequentist analyses)에서 ADCOMS, 치매임상평가척도 박스총점(CDR-SB), 알츠하이머 인지 세부 척도(ADAS-Cog14) 등으로 평가한 임상적 예후 저하가 일관되게 지연됐다. 이와 함께 위약 대비 레카네맙 치료에 따른 뇌 아밀로이드 플라크 감소를 확인했다.

이를 근거로 초기 알츠하이머병 환자 대상의 레카네맙 임상3상인 Clarity AD가 진행 중이다. 연구는 2022년에 완료될 것으로 전망된다. 

도나네맙은 피로글루타메이트 아밀로이드 플라크(pyroglutamate plaque amyloid)를 표적하는 치료제다. 임상2상이 진행됐고 임상3상이 예정됐다.

임상2상에서는 초기 알츠하이머병 환자 257명이 도나네맙군(131명)과 위약군(126명)에 무작위 배정됐다. 

지난 3월 발표된 TRAILBLAZER-ALZ 임상2상 결과, 도나네맙은 증상이 있는 초기 알츠하이머병 환자의 인지 및 일상생활 기능 감소를 위약 대비 유의하게 지연시켰다(N Engl J Med 2021 May 6;384(18):1691~1704). 

이와 함께 24주, 52주, 76주째 도나네맙군은 아밀로이드 플리크가 각 40%, 59.8%, 67.8% 제거됐다.

이어 올해 7월 열린 알츠하이머협회국제회의(AAIC 2021)에서는 TRAILBLAZER-ALZ의 추가 분석 결과가 공개됐다. 

연구 결과, 도나네맙군은 위약군과 비교해 바이오마커인 혈장 P-tau217이 초기에 감소해, 치료 76주째에는 등록 당시 대비 24% 감소, 위약 대비 29% 감소가 확인됐다. 

또 도나네맙군 중 치료 24주째 아밀로이드 플라크 완전 제거에 도달했고 위약으로 전환한 경우, 아밀로이드 부담 정도가 건강한 성인 범위 이내로 유지됐다. 아울러 등록 당시 대비 아밀로이드 플라크 감소와 질병 진행 지연 사이에는 통계적으로 의미 있는 연관성이 관찰됐다. 

아밀로이드 베타를 타깃하는 알츠하이머병 치료제에 이어 새로운 기전의 치료제도 개발되고 있다.

새로운 기전에는 △유전학 및 후생유전학 관련 치료제 △마이크로바이옴 기반 치료제 △항염증제 △항감염제 △항산화제 △세놀리틱 약물 △시냅스 기능저하 관련 치료제 △신경세포 과활성 관련 치료제 △대사질환 약물 등이 있다.

이 중 눈에 띄는 성과를 보이고 있는 것은 마이크로바이옴 기반 치료제다. 중국에서 개발한 마이크로바이옴 기반 치료제 'GV-971'은 임상에서 긍정적 결과를 보고하고 있다.

경도~중등도 알츠하이머병 치매 환자 대상의 GV-971 임상3상 결과, 9개월 동안 인지향상이 관찰됐고 연구 종료 시점까지 반응이 지속됐다(Alzheimers Res Ther 2021 Mar 17;13(1):62). 치료 효과는 인지기능이 심하게 손상된 환자에게서 크게 관찰됐다. 

구체적으로, 치료 36주째 알츠하이머병 인지 효능 평가지표인 ADAS-cog12는 GV-971 치료군이 위약군 대비 의미 있게 개선됐다. 이와 함께 안전하고 내약성이 좋다고 평가됐다. 

하지만 알츠하이머병-일상생활수행평가(ADCS-ADL), 신경정신행동검사(NPI) 등은 치료에 따른 의미 있는 차이가 없었다. 

Cummings 교수는 "알츠하이머병의 신경학적 장애를 치료하게 위한 약물 개발이 이뤄지고 있고 신약 개발에 유용한 바이오마커도 발전하고 있다"며 "많은 단일클론항체가 가속승인을 받을 수 있는 후보물질에 해당된다. 앞으로 알츠하이머병 치료제 개발 속도가 빨라질 것"이라고 전망했다.