[메디칼업저버] 항우울제 치료제 분야에서 다중작용(multimodal) 기전의 약물이 관심을 끌고있다.

최근 임상에서 처방되는 항우울제 치료제는 삼환계(TCA)부터 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)계열 치료제 등이다.

이처럼 여러 가지 항우울제가 치료에 사용되지만 여전히 완전 관해(remission)를 보이는 비율은 낮은 편이다. 또 약물 부작용에 따른 복약순응도 문제와 우울 증상이 관해 된 후에도 잔류 증상으로 많이 나타나는 인지기능 장애 증상도 문제로 남아 있다.

그런데 2014년 새로운 다중작용 기전을 가진 룬드벡의 브린텔릭스(보티옥세틴)가 등장하면서 주목받기 시작했다. 기존의 항우울제와는 달리 브린텔릭스는 세로토닌조절과 함께 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 아세틸콜린, GABA, 글루타메이트 등 다양한 시스템에서 신경전달의 조절을 야기한다.

즉 세로토닌 재흡수 억제를 하면서 그 외에 다양한 세로토닌 수용체에 효능제, 길항제로 작용하는 것이다.

주요우울장애 환자에서 인지기능 장애 개선효과
브린텔릭스가 눈길을 끄는 이유는 인지기능 장애 증상의 개선에 효과가 있어서다. 94%의 우울증 환자가 치료 기간 기억력이나 판단력 저하 등의 증상을 나타낸다.

이에 임상시험을 한 결과 브린텔릭스의 8주 시험결과 위약 대비 유의미하게 기억력과 판단력 등 인지기능 증상을 개선하는 것으로 나타났다.

당시 발표된 연구를 구체적으로 보면, 캐나다 토론토대학 Roger S. McIntyre 교수팀이 재발성 중등도-중증 주요우울장애(major depressive disorder, MDD) 환자를 대상으로 브린텔릭스 10·20 mg/day와 위약을 비교해 인지기능에 미친 영향을 평가했다.

환자(18~65세, N=602)들은 8주간의 이중맹검, 다국가 임상시험에서 브린텔릭스 10 mg/day 투여군 또는 20 mg/day투여군 또는 위약군에 1:1:1로 배정했다. 인지기능은 집행기능, 처리속도, 주의집중력, 학습능력 및 기억력에 관한 객관적인 신경 심리학적 검사와 주관적인 인지기능 측정을 바탕으로 평가했다.

1차 평가지표는 baseline 대비 8주 시점의 DSST (숫자부호바꾸기검사)와 RAVLT(레이청각언어학습검사)의 종합 Z-점수 변화 측정으로 인지기능을 평가했다.

그 결과, 1차 평가 시점(8주)에서 브린텔릭스10·20 mg/day는 위약보다 우수했다. 종합 Z-점수의 위약과의 차이는 브린텔릭스 10 mg/day 0.36 (p<0.0001), 브린텔릭스 20 mg/day 0.33 (p<0.0001)이었다.

또 2차 평가지표 (DSST, RAVLT, PDQ(Perceived Deficits Questionnaire) 등) 중 객관적 지표 대부분과 주관적 지표에서 위약에 비해 개선 효과를 확인했다.

MADRS 평가에서 위약과 차이는 브린텔릭스 10 mg/day -4.7 (p<0.0001), 브린텔릭스 20 mg/day -6.7 (p<0.0001)이었다. 경로 및 하위그룹 분석에서 인지기능에 대한 브린텔릭스의 유익한 효과는 대체로 직접적 치료 효과(direct treatment effect)인 것으로 나타났다.

안전성과 관련해 우려할 사안은 없었다. 브린텔릭스는 재발성 성인 MDD 환자들의 객관·주관적 인지기능 평가 점수를 개선했고, 이런 효과는 우울 증상 개선 효능과는 별개로 발현한 것으로 평가됐다.

치료 어려운 주요우울장애 환자에게도 처방 가능
우울증(주요우울장애)의 증상은 크게 정서적, 신체적, 인지적 증상 세 가지 군으로 나뉜다. 환자 다수는 우울한 기분과 불안 등의 심리적인 증상과 불면, 식욕 저하 등의 신체적 증상을 먼저 호소하지만, 어느 순간 자신이 생각하는 능력과 방식(인지)이 이전과 다르게 바뀌었다는 것을 깨닫게 된다.

이러한 우울증에서 나타날 수 있는 인지 기능 증상은 기억력 손실, 집중력 장애, 정신운동 기술 및 속도 장애, 사고 처리 속도의 지연 또는 의사결정 및 판단 장애 등으로 나타날 수 있다.

브린텔릭스는 이러한 우울증에서 나타날 수 있는 인지기능 저하에 대한 부분을 개선시킴을 입증한 우울증 치료제로, 최근 코로나로 인해 증가하는 젊은 층의 우울증 환자들에게는 업무에 대한 집중력 및 에너지적인 측면 개선에서도 좋은 치료 옵션이 될 수 있을 것으로 보인다.

브린텔릭스는 기존 약물로 치료가 어려운 환자에게도 도움이 된다는 장점이 있다. 기존의 SSRI 또는 SNRI로 치료가 어려운 환자를 대상으로 아고멜라틴과 직접 비교한 임상연구인 REVIVE 연구(Montgomery SA. 2014)에서는 기존 SSRI 또는 SNRI에 불충분한 반응을 보인 환자에서 브린텔릭스로 약제 변경을 할 경우에도 브린텔릭스가 우울증상 개선 효과가 우수하였으며 내약성도 좋았다.

브린텔릭스는 벤라팍신과 비교했을 때 비열등성을 입증하기도 했다. 우리나라 환자가 포함된 재발성 우울장애 환자를 대상으로 한 SOLUTION 연구(Wang E 2015)에서 baseline 대비 8주 시점의 MADRS 총점수 변화를 일차 변수로 유효성 평가를 한 결과, 벤라팍신 대비 비열등함이 통계적으로 입증됐다.

또한 이상반응 발생률 및 이상반응 등으로 인한 약제중단율은 벤라팍신보다 낮은 우수한 내약성을 보였다. 브린텔릭스는 이러한 치료 효과를 통해 주요우울장애 환자에서 우울 증상 개선뿐 아니라 일상 기능적 측면에서도 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.