23~24일 '제4회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회' 개최
中 Peng 교수 "중성지방 낮추는 '페마피브레이트'·Lp(a) 조절 'Apo(a) ASO' 주목"

▲중국 중남대학 Dao-Quan Peng 교수는 23~24일 콘래드서울에서 열린 '제4회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(4th APCMS CONGRESS)'에서 'New Strategies to Lipid Modification to Reduce Residual ASCVD Risk in 2021'을 주제로 24일 발표했다.
▲중국 중남대학 Dao-Quan Peng 교수는 23~24일 온·오프라인으로 열린 '제4회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(4th APCMS CONGRESS)'에서 'New Strategies to Lipid Modification to Reduce Residual ASCVD Risk in 2021'을 주제로 24일 발표했다.

[메디칼업저버 박선혜 기자] 심혈관질환 예방을 위해 '잔여 심혈관질환 위험(Residual Cardiovascular Risk)' 관리가 중요해지는 가운데 중성지방, 지단백(a)(Lp(a)) 등 지질인자를 조절하는 신약들이 학계의 주목을 받고 있다.

지질저하 치료의 언맷니즈(unmet needs)를 해결하기 위한 새로운 치료전략의 필요성이 대두되면서 LDL-콜레스테롤 외 지질인자를 관리하는 신약들의 임상연구가 진행 중이다. 

그 중 중성지방을 낮추는 페마피브레이트(Pemafibrate)와 Lp(a)를 조절하는 Apo(a) 올리고헥산 안티센스(ASO) 치료제 개발에 학계의 기대가 모인다. 

중국 중남대학 Dao-Quan Peng 교수는 23~24일 온·오프라인으로 열린 '제4회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(4th APCMS CONGRESS)'에서 'New Strategies to Lipid Modification to Reduce Residual ASCVD Risk in 2021'을 주제로 24일 발표했다.

페마피브레이트, 페노피브레이트 대비 중성지방 낮춰

페마피브레이트는 선택적 PPAR-α 조절제로 중성지방 감소 효과가 크다고 보고된다. 

중성지방이 높고 HDL-콜레스테롤이 낮은 환자를 대상으로 페마피브레이트와 페노피브레이트의 유효성·안전성을 비교한 연구 결과에 의하면, 페마피브레이트 1일 0.1mg, 0.2mg, 0.4mg 치료군은 용량 의존적으로 중성지방이 감소했다.

중성지방 변화는 페마피브레이트 0.2mg, 0.4mg 치료군이 페노피브레이트 1일 200mg 치료군과 비교해 비열등했다. 그러나 모든 페마피브레이트 치료군은 페노피브레이트 1일 100mg 치료군 대비 중성지방이 유의하게 조절됐다(J Atheroscler Thromb 2018;25(6):521~538).

이와 함께 간 또는 횡문근융해증/근육병 관련 이상반응 발생률은 페마피브레이트 0.4mg 치료군보다 페노피브레이트 치료군에서 더 많이 보고돼, 페마피브레이트의 안전성을 확인했다. 

이 같은 결과에 따라 중성지방이 높은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 페마피브레이트의 주요 심혈관계 사건(MACE) 위험 감소를 확인하기 위한 PROMINENT 연구가 진행 중이다. 24개국에서 약 1만여 명을 모집한다. 

전체 환자군을 위약군과 페마피브레이트 0.2mg 1일 2회 투여군에 무작위 분류해 5년간 추적관찰한다. 1차 목표점은 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 불안정 협십증, 계획되지 않은 혈관재개통술 필요, 심혈관질환에 의한 사망 등이다. 

Peng 교수는 "페마피브레이트는 선택적 PPAR-α 활성화를 통해 높은 효능과 안전성을 가진 중성지방을 낮추는 치료제"라고 강조했다. 

Lp(a) 80% 낮추는 ASO 치료제 임상3상 기대

Lp(a)는 심혈관질환의 독립적인 위험인자로 유럽심장학회(ESC)·동맥경화학회(EAS)는 심혈관질환 위험도를 확인하기 위해 평생 최소 1회 Lp(a)를 측정하도록 권고하고 있다. 

치료제별 Lp(a) 변화를 평가한 기존 연구 결과에 의하면, Lp(a) 수치는 나이아신이 20%, CETP 억제제가 20~30%, PCSK9 억제제가 20~30% 낮춘다. 

그러나 나이아신과 CETP 억제제는 Lp(a) 감소에 따른 심혈관질환 예방 효과를 입증하지 못했다. PCSK9 억제제는 심혈관질환 위험을 낮췄으나, Lp(a)를 치료 목표로 임상연구가 진행되지 않았다는 한계가 있다. 이에 Lp(a)를 표적으로 한 강력한 특정 치료제 개발이 요구됐다.

Apo(a) ASO인 ISIS-Apo(a)(AKCEA-APO(a)-LRX, TQJ230)는 Apo(a) mRNA에 결합해 단백질로의 번역(translation)을 억제시켜 Lp(a)를 70~90% 감소시킨다. 

Apo(a) ASO의 유효성과 안전성은 임상2b상에서 확인했다. TQJ230에 대한 다기관 용량범위연구 결과, 등록 당시 대비 치료 25~27주 Lp(a)는 위약군과 비교해 TQJ230 치료군에서 용량 의존적으로 의미 있게 감소했다. 특히 TQJ230 주 1회 20mg 치료군의 Lp(a)는 80%가량 줄었다. 

이와 함께 최소 한가지의 치료 관련 이상반응, 주사부위 이상반응으로 인한 치료 중단 등 발생률은 TQJ230 치료군과 위약군 간 차이가 없어 Apo(a) ASO의 안전성·내약성을 입증했다. 

이에 TQJ230가 심혈관계에 미치는 영향을 확인하기 위한 임상3상이 진행되고 있다. 이중맹검 무작위 위약 대조군 연구로, 심근경색, 뇌졸중, 심혈관질환에 의한 사망, 긴급한 혈관재개통술 등 MACE 위험을 평가한다.

심근경색 또는 뇌졸중, 말초동맥질환 등 심혈관질환 병력이 있고 Lp(a)가 70mg/dL 이상인 환자를 모집해 진행 중이다.

심대학 고광곤 회장(가천대 길병원 심장내과 교수)은 "그동안 Lp(a)를 조절하면 심혈관질환 위험이 감소하는지 평가한 연구들은 실패했다. 그 원인은 Lp(a)를 70~80%까지 현격히 낮출 수 있는 치료제가 없었기 때문"이라며 "기존 치료제는 Lp(a)를 20~30% 낮춰 실제 심혈관 예후는 좋지 않아 논란이 됐었다"고 설명했다.

그는 이어 "현재 Lp(a)를 획기적으로 낮출 수 있는 ASO 치료제의 임상3상이 진행되고 있다"면서 "분명히 심혈관 예후를 개선할 것으로 예상한다. 2년 뒤 치료제가 실제 임상에 도입될 것으로 기대한다"고 전망했다. 

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