일차치료제 효과영역 증가시키는 병용약물 연구에 초점
레보도파 미국신경학회(AAN)는 파킨슨병 임상가이드라인을 통해 레보도파를 초치료 약물로 권고하고 있다. 병의 진행을 가속화시키지 않고 안전하기 때문이다.
레보도파는 뇌 속에서 도파민으로 전환되는 도파민 전구체로 파킨슨병의 치료에 가장 널리 사용되며 치료약물의 중심을 차지하고 있다.
짧은 반감기에도 불구하고 초기 파킨슨병 환자는 일회 복용으로 8시간 이상 효과가 지속되기도 한다.
그러나 장기 치료시 약물을 복용할 때에만 증상이 반짝 나타나는 등 "off time"이 증가하고 중증 운동장애로 진행 및 정신과적 부작용을 유발한다. 그렇기에 "off time"을 줄여줄 병용요법이 요구된다.
도파민 효현제 또 다른 일차치료제인 도파민 효현제는 도파민 수용체에 직접 작용하는 약물로 프라미펙솔, 로피니롤, 퍼골리드, 브로모크립틴 등이 있다.
도파민 효현제 역시 시간경과에 따라 효능이 경감되고 부작용 문제를 동반한다.
그렇기에 현재의 파킨슨병 치료제 연구는 레보도파 또는 도파민 효현제의 치료영역을 2~3배 증가시킴으로써 혜택을 가질 수 있는 약물에 초점이 맞추어져 있다.
로티고틴 선택적 COMT 억제제로 경구용 도파민 효현제와 구조면에서 유사한 신약이다.
하루 한번 부착하는 패치형 제제로 개발됐다. 미국은 질환 초기에, 유럽은 초기와 후기 환자에 대해 사용을 승인했다.
부작용으로는 현기증, 오심, 구토, 졸음, 불면증 등이 보고됐다. 2008년 4월 미국과 유럽에서 흡수를 방해하는 불용성 크리스탈 생성으로 리콜하면서 생산을 중단한 상태이다.
루스라이드 역시 패치형 제제가 개발됐으며 off time을 줄이기 위해 선택할 수 있다.
사피나마이드 사피나마이드는 MAO-B의 가역적 억제제로서 글루타메이트 분비를 억제한다. 다중 수용체를 타깃으로 하기에 운동증상, 비운동증상, 운동장애를 조절할 수 있고, 레보도파와 도파민 효현제 모두에 병용할 수 있기에 기대를 모으고 있다.
On time 연장을 통한 운동증상 개선 확인을 일차종료점으로 삼은 3상 연구 결과 종료점에 도달에 성공했다. 연구결과는 아직 보고되지(publish) 않은 상태이다.
메틸페니데이트 파킨슨병 환자의 보행장애 개선에 대한 메틸페니데이트 연구는 계속 진행되고 있다. 파킨슨병 환자의 증상 중 보행은 중요한 문제 중 하나다. 낙상사고 등에 의한 이차적 손상위험이 있기 때문이다.
치료여부에 관계없이 보행장애는 시간이 경과할수록 더 심해지게 된다. 그러나 보행장애 개선에 대한 도파민 약물치료와 심부뇌자극술(DBS)의 효과는 다른 증상에서만큼 효과적이지 않아 실망스러운 경우가 종종 있다.
메틸페니데이트는 현재 ADHD, 수면발작 환자의 집중력 강화를 위해 널리 쓰이고 있는 수의운동 자극제(psychomotor stimulant)로 신경전달물질인 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 억제해 중추신경내 농도를 높이는 약물이다.
보행장애는 도파민뿐 아니라 노르에피네프린 시스템 손상과도 부분적으로 관여하기에 이들 경로의 약리학적 조절은 징후를 향상시킬 수 있을 것으로 생각되어 파킨슨병 환자에 대한 연구가 진행되고 있는 것이다. 그러나 지금까지의 연구들이 모두 소규모로 진행됐기에 근거중심의학에서 인정받지 못하고 있다.
아토목사틴 아토목사틴은 뇌 내 노르에피네프린 재흡수를 감소시키는 약물로 현재 파킨슨병 환자의 우울증 개선에 대한 임상시험을 진행중이다.
또한 노르에피네프린을 증가시키는 자극제를 통해 피로감과 보행장애를 치료하는 연구에 관심이 집중되고 있다. 피파메졸 역시 노르에피네프린 방출을 증가시키는 약물로 2011년 3상 시험이 계획되어 있다.
이스트라데필린 이스트라데필린은 아데노신 A2수용체 길항제로서 운동증상을 개선시킨다. 초기 파킨슨병 환자의 단독요법 또는 중증 및 진행성 환자에서 레보도파와 병용약물로 초기에는 가능성 있는 약물로 등장했으나 임상시험중 효과가 일정하지 않은 단점이 확인되며 FDA 승인을 거부당했다.
사리조탄 사리조탄은 5HT1A 효현제와 도파민 수용체 길항제 역할을 동시에 하는 약물로 파킨슨병 환자의 레보도파 기인성 운동장애 개선에 대한 임상시험이 진행됐다. 그러나 3상연구 결과는 실망스러웠다.
레비테라세탐 레비테라세탐은 항경련약물로 운동장애 개선 가능성이 있는 약물로 고려되고 있으나 초기 임상 결과에서 내약성이 낮았다.
조니사마이드 조니사마이드는 도파민 합성을 증가시키는 약물로 항경련을 위해 사용되고 있으며, 최근 임상연구를 통해 운동증상 조절에도 유용함이 보고됐다.
퀘티아핀 퀘티아핀은 비정형 항정신병약물로 복용 편리성과 우수한 내약성 때문에 파킨슨병 환자의 정신증 치료에 일차치료제로 사용되고 있다.
라사질린 근본적인 치료인 신경보호 및 신경재건 효과가 기대되는 약물인 라사질린은 MAO-B 억제제로 단독 또는 레보도파와 병용할 수 있다. 일부 국가에서 파킨슨병 치료에 사용하고 있으나 국내는 승인되어 있지 않다.
지난해 유럽신경과학회연맹 학술대회에서 발표된 대규모 임상연구 ADAGIO에서 라사질린은 파킨슨병 등급지수(UPDRS)를 개선시킨 바 있다.
다른 질환 약제에서 치료 가능성 발견
칼슘채널차단제·보툴리눔독소·코엔자임 Q10 등
다른 질환에서 사용되는 약물로서 파킨슨병에서의 효능에 대한 가능성이 제기되고 있는 약물들도 있다. 칼슘채널차단제(CCB)인 이스라디핀은 신경보호 및 증상 개선을 통해 파킨슨병 치료약물로 효과가 있을 수 있다는 마우스연구가 보고된 바 있다. 반면 CCB 장기사용은 약물유도성파킨슨증후군(DIP)을 유발하기도 한다.
편두통 예방 및 원인 모를 어지럼증 치료 약물로 사용되는 플로나리진이 대표적인 약물로 DIP 발생시 복용하던 약물을 끊더라도 10년 이상까지 증상이 지속되는 경우가 있다. 정확한 기전은 알려져 있지 않다.
사시, 경부 근긴장이상, 주름개선 등에 널리 쓰이는 보툴리눔 독소는 파킨슨병 환자의 입 오물거림 등 이상운동증을 제어하기 위해 사용된다.
한편 복부팽만감, 상복부불쾌감, 속쓰림 등 기능성 소화불량증 치료약물로 많이 처방되고 있는 레보설피리드는 입 오물거림 부작용을 종종 동반한다. 그렇기에 울산의대 이종식 교수(서울아산병원 신경과)는 "파킨슨병 환자에서 레보설피리드 처방은 금기항목"이라고 말한다.
글루타치온, 코엔자임Q10, 토코페롤 등은 자유라디칼(free radical)을 줄여 세포노화를 억제하는 약물들이지만 아직까지 파킨슨병 치료 효과에 대해서는 논란이 있다. 토코페롤은 임상시험에서 실패했고, 코엔자임은 고가이기에 과연 병용약물로 필요한가 의문이 제기되는 상황이다.
초기의 2상 연구에서 최고용량군인 1200mg군에서 두드러지는 운동장애 개선 효과를 보인 이후 3상 연구가 진행중이다. 국내에서 시판중인 혼합비타민제의 코엔자임Q10 함유량이 10mg에 불과하기에 성공적인 임상연구 이후에도 가격적인 부담이 예상된다. 한편 파킨슨병 중기 환자를 대상으로 한 최근의 또 다른 연구는 병용요법의 혜택을 확인하는데 실패했다.