"TRANSCEND" 연구결과 유럽심장학회서 발표
임상적용시 혜택은 비슷…추후 연구 지켜봐야


 광범위한 심혈관질환 고위험군 환자에서 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 안지오텐신수용체차단제(ARB) 단독요법의 대등함을 성공적으로 입증한 "ONTARGET"에 이어 같은 맥락인 "TRANSCEND" 연구결과가 이번 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서 발표되면서 비상한 관심을 모으고 있다. 다소 심층적인 분석이 요구된다는 것이 그 내용.

 "ONTARGET"과 동일한 환자군에서 ACEI에 불내약성인 환자들을 별도로 떼어내 ARB와 위약군을 비교한 결과, 심혈관 원인의 사망·뇌졸중·심근경색·심부전으로 인한 입원의 일차종료점이 통계적 유의성에 도달하지 못했다.

 하지만 연구팀은 심부전으로 인한 입원을 제외한 나머지 복합종료점에서는 ARB군의 유의성이 있었다며, 텔미사르탄이 심혈관 원인의 사망·뇌졸중·심근경색을 유의하게(modestly) 감소시킨다고 설명했다. 이들 3가지 요인은 ACEI의 혜택을 검증한 "HOPE" 연구의 일차종료점이었다.

 ▲ACEI의 선점

 "ONTARGET"과 "TRANSCEND" 연구의 의미를 짚어보기 위해서는 우선 ACEI와 ARB가 지나온 여정을 살펴 볼 필요가 있다. ACEI는 일찍이 일련의 임상연구를 통해 심부전이나 좌심실기능장애 환자에서 주요 심혈관사건 감소효과를 입증받았다.

 "CONSENSUS(NEJM 1987;326:1429-1435)", "SOLVD(NEJM 1991;325:293-302)", "AIRE(Lancet 1993;342:821-828)", "TRACE(Lancet 1999;354:9-12)" 이외에도 상당수가 이를 뒷받침 한다.

 이들 연구에서 ACEI는 심부전과 동맥경화 진행을 지연시키는데서 더 나아가 심부전·좌심실기능장애 환자의 사망 및 합병증 유병률을 감소시키는 임상결과(outcome) 개선효과를 보였다.

 하지만 학계는 ACEI의 역할을 심부전이나 좌심실기능장애 환자에 국한시키는데 만족하지 않았다. 심부전은 심장 펌프기능에 장애가 생기는 심장질환의 말기병태에 해당한다.

 동맥경화나 심근경색 등 허혈성 원인의 만성적 증상이나 질환을 거쳐 심장기능 악화가 최종단계에 이른 심혈관 사망의 초고위험군으로 볼 수 있다.

 혈압강하 효과 이외에 안지오텐신II 감소와 브라디키닌 활성화 증가 등을 통한 ACEI의 직접적인 심혈관보호효과가 밝혀지면서, 학계는 좀 더 광범위한 심혈관 고위험군에 이 약물을 적용키 위한 방법을 모색했다.

 특히, 혈관내피세포 기능·플라크 안정화·섬유소 용해 개선 등으로 대변되는 항동맥경화 효과에 대한 증거가 축적되면서 ACEI의 적용이 심부전이나 좌심실기능장애 환자에 국한돼서는 안된다는 주장이 더욱 설득력을 얻어갔다.

 ▲HOPE와 EUROPA

 이같은 기대를 충족시키며 ACEI의 임상적용 확대에 기여한 것이 바로 "HOPE"와 "EUROPA" 연구다. ACEI는 심부전이나 좌심실기능장애 환자 이외의 당뇨병을 포함한 광범위한 심혈관 고위험군 환자에서도 주요 심혈관사건을 유의하게 감소시켰다.

두연구에서 라미프릴과 페린도프릴은 위약군 대비 일차종료점 위험도를 각각 20% 이상 낮췄다.

 ▲ARB의 추격

 ACEI는 이같은 이점의 한편에 불내약성으로 인해 사용이 힘든 환자가 상대적으로 높게 나타나는 문제를 안고 있다.

 "ONTARGET"·"TRANSCEND" 연구팀은 "심혈관질환 또는 고위험 당뇨병 환자의 20%가 기침을 주원인으로 ACEI에 불내약성을 보인다"고 밝히고 있다. 특히, 이같은 부작용은 여성이나 아시아인에서 두드러진다.

 이로 인해 새로이 주목을 받고 있는 것이 새로운 RAAS 차단계열의 ARB다.

 가장 최근에 발표된 "ONTARGET"·"TRANSCEND"를 비롯해 "CHARM"·"Val-HeFT" 연구 등이 모두 비슷한 타깃환자에서 ACEI와 ARB가 대등한가, 또는 ARB가 ACEI를 대체할 수 있는가를 검증했다.

 ▲CHARM과 Val-HeFT

 ARB 역시 심부전 환자 대상의 아웃컴 연구에서 주요 심혈관사건 감소효과를 인정받았다. "CHARM"과 "Val-HeFT" 연구에서 칸데살탄과 발사르탄은 심부전 환자의 주요 심혈관사건 위험도를 위약군 대비 각각 13%대까지 낮췄다.

특히, 이들 연구는 ACEI 사용이 힘든 환자를 별도로 분석한 연구(CHARM-Alternative, Val-HeFT sub-analysis)에서도 위약군 대비 유의한 심혈관보호효과를 나타내 ACEI 대체제로서 긍정적인 평가를 받았다."

 ▲ONTARGET과 TRANSCEND

 "CHARM"과 "Val-HeFT"는 심부전 환자에서 ARB의 심혈관보호효과를 검증한 것이다. 하지만, 심부전 환자 이외의 보다 광범위한 심혈관질환 고위험군 환자에서 ARB의 주요 심혈관사건 감소효과와 관련한 직접적인 증거는 아직 부족하다는 것이 학계의 설명이다.

 바로 이 점을 입증하기 위해 최근에 진행된 연구가 "ONTARGET"과 "TRANSCEND" 연구다. "HOPE"나 "EUROPA"와 비슷한 정도의 심혈관질환 고위험군 환자에서 ARB가 ACEI 대비 대등한지와 ACEI 사용이 힘든 경우 대체가 가능한지를 검증한 것. ARB의 두연구가 주목받고 있는 것도 이 때문이다.

 가장 최근 발표된 "TRANSCEND" 연구를 중심으로 "ONTARGET", "HOPE", "EUROPA", "CHARM", "Val-HeFT" 등 비교·분석이 가능한 임상연구들을 총망라해 소개한다.

 ARB와 ACEI의 임상적용 시 어느쪽이 보다 큰 혜택을 주는가에 대한 명확한 결론은 추후 연구들을 더 지켜보아야 하겠지만, 목적 자체가 같은 방향을 향하고 있는 이들 연구의 비교·분석을 통해 현단계에서의 적절한 약물선택에 도움이 될 수 있기를 기대한다.



텔미사르탄, ACEI 불내약성 환자에 내약성 우수

TRANSCEND
Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease
Lancet DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8



 ▶목적
 연구팀은 ACEI가 주요 심혈관사건 위험을 감소시키지만 환자의 약 20% 정도는 불내약성을 나타낸다고 지적했다.
 심부전이 없는 심혈관질환 또는 고위험군 당뇨병 환자에서 ACEI에 불내약성인 경우 ARB 텔미사르탄의 효과를 검증했다.

 ▶방법
 기존에 입증된 다중약물치료를 받고 있는 환자 5926명을 텔미사르탄(1일 80mg, 2954명) 또는 위약군(2972명)으로 무작위 배정해 56개월(중앙값) 간 진행했다.
 환자들은 관상동맥·말초혈관·뇌혈관질환 또는 표적장기 손상이 동반된 당뇨병을 앓고 있었으며, 심부전 환자는 제외됐다. 일차종료점은 심혈관 원인의 사망·심근경색·뇌졸중·심부전으로 인한 입원의 복합빈도였다.

 ▶결과
 텔미사르탄군 환자의 15.7%(465명)가 일차종료점에 도달해 위약군(17.0%, 504명)과 차이를 보였으나 통계적 유의성을 달성하지는 못했다(P=0.216). 하지만, "HOPE" 연구의 일차종료점이었던 심혈관 원인 사망·심근경색·뇌졸중을 이차종료점으로 평가 시 위험도는 13.0 대 14.8%로 나타났다.
 연구팀은 이차종료점 분석과 관련 "통계적으로 비보정 시, 다중 비교분석을 위해 그리고 일차종료점과 겹치는 결과(87%)를 고려해 보정작업 진행 시 각각의 P값이 0.048과 0.068로 달라진다"는 설명을 추가했다.
 평가의 핵심 중 하나였던 연구기간 전반의 약물 중단율은 21.6 대 23.8%로 텔미사르탄군이 낮은 가운데 (P=0.055) 시험군의 안전성과 내약성이 확인됐다.

 ▶결론
 연구팀은 텔미사르탄이 ACEI 불내약성 환자에서 좋은 내약성을 보였다고 밝혔다. 심부전으로 인한 입원을 포함한 일차종료점에서는 유의한 효과를 확인하지 못했지만, 텔미사르탄이 심혈관 사망·심근경색·뇌졸중 임상결과의 위험은 유의하게(modestly) 감소시켰다는 점도 강조했다.
 
 ■"PRoFESS(Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Stroke" 연구도 "NEJM August 27, 2008(10.1056/NEJMoa0804593)" 온라인판에 발표됐다.
뇌졸중 후 텔미사르탄 조기투여 시 일차종료점이었던 뇌졸중 재발은 텔미사르탄과 위약군이 각각 8.7%(880명)와 9.2%(934)로 차이가 있었으나, 통계적 유의성에는 도달하지 못했다(P=0.23). 주요 심혈관사건(심혈관 원인의 사망·뇌졸중 재발·심근경색·새로운 심부전 발생 또는 악화) 역시 13.5%(1367명)와14.4%(1463명)로 차이는 있었으나 유의하지 못했다(P=0.11). 신규 당뇨병 발생은 각각 1.7%와 2.1%씩 발생했다(P=0.10).

 "TRANSCEND" 연구팀은 이들 두연구를 종합적으로 분석할 경우, 일차종료점에서 유의성이 없었으나 "HOPE" 연구의 일차종료점이었던 심혈관 사망·뇌졸중·심근경색의 위험도는 위약군과 비교해 유의하게 감소시킨다는 점을 강조했다. 또한 두연구 모두 텔미사르탄의 명확한 혜택이 6개월 시점 이후부터 나타난 점을 들어, ARB의 명백한 혜택을 검증키 위해 보다 장기간의 연구기간이 필요하다고 지적했다.


페린도프릴, 덜 위험한 환자에도 효과

EUROPA
European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease
Lancet 2003;362:782-788



 ▶목적
 안정형 관상동맥질환에 심부전이 없는 위험도가 다소 낮은 환자에서 ACEI 페린도프릴(perindopril)의 심혈관 위험도 감소효과를 평가했다.

 ▶방법
 심근경색·혈관조영술상 관상동맥질환 증거·관상동맥 재형성술 등으로 등록된 1만2218명의 환자를 대상으로 했다.
 페린도프릴(1일 8mg) 또는 위약군으로 나눠 평균 4.2년을 진행했으며, 심혈관 사망·심근경색 또는 심장마비 발생의 복합빈도를 일차종료점으로 삼았다.

 ▶결과
 두그룹의 일차종료점 발생비율은 8%(488명)와 10%(603명)로, 페린도프릴군의 위약군 대비 일차종료점 상대적위험도 감소효과가 20%에 달했다(P=0.0003). 총사망률·심근경색·불안정형 협심증·심장마비 발생위험은 14% 감소시켰다(P=0.0009).
 과거 좌심실기능장애나 심부전 효과에서 더 나아가 이를 제외한 심혈관사건 고위험군 뿐 아니라 "HOPE" 대상환자 보다 위험도가 다소 낮은 안정형 관상동맥질환에서까지 ACEI의 심혈관보호효과를 입증했다.


라미프릴, 심혈관사건 위험 줄여
HOPE
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
NEJM 2000;342:145-153


 ▶목적
 좌심실기능장애나 심부전이 없는 심혈관사건 고위험군 환자에서 ACEI 라미프릴의 역할을 평가했다.

 ▶방법
 심혈관 및 말초혈관질환 또는 당뇨병 증거에 적어도 한가지 다른 심혈관 위험인자를 동반한 심혈관사건 고위험군으로 좌심실 박출량이 낮지 않거나 심부전이 없는 환자 9297명을 대상으로 했다.
 연령대는 55세 이상으로 라미프릴(1일 10mg 경구용) 또는 위약군으로 나눠 평균 5년간 관찰했다.
 일차종료점은 심근경색·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 복합적인 발생빈도로 삼았다.

 ▶결과
 라미프릴군 환자의 14.0%(651명)가 일차종료점에 도달해 위약군의 17.8%(826명)와 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 심혈관 원인의 사망(6.1 대 8.1%, P<0.001), 심근경색(9.9 대 12.3%, P<0.001), 뇌졸중(3.4 대 4.9%, P〈0.001) 모두에서 위약군과 비교해 우수한 위험도 감소 효과를 나타냈다.
 이외에도 모든 원인으로 인한 사망(10.4 대 12.2%, P=0.005), 재형성술(16.0 대 18.3%, P=0.002), 심장발작(0.8 대 1.3%, P=0.03), 심부전(9.0 대 11.5%, P<0.001), 당뇨병 관련 합병증(6.4 대 7.6%, P=0.03) 등에서 위약군과 유의한 차이를 드러냈다.


텔미사르탄, 라미프릴 단독요법에 비열등

ONTARGET
Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial
NEJM 2008;358:1547-1559


 ▶목적
 심혈관질환 고위험군 환자에서 ARB 텔미사르탄이 ACEI와 비교해 비열등(non-inferior)하면서 내약성이 우수한지, 두약물의 병용이 각각의 단독과 비교해 우수한지(superior)를 평가했다.

 ▶방법
 55세 이상으로 관상동맥질환·말초동맥질환·뇌혈관질환 또는 표적장기 손상의 증거가 있는 고위험군 당뇨병 환자 2만5620명을 대상으로 했으며, 심부전 환자는 제외됐다.
 환자들은 라미프릴(10mg), 텔미사르탄(80mg), 또는 라미프릴+텔미사르탄(10+80mg)군으로 나뉘어 56개월 간 치료와 관찰이 진행됐다. 일차종료점은 심혈관 원인의 사망·심근경색·뇌졸중·심부전으로 인한 입원으로 삼았다.

 ▶결과
 관찰결과 세그룹의 일차종료점 빈도가 16.5 대 16.7 대 16.3%로 라미프릴 단독 대비 텔미사르탄 단독요법의 비열등성을 입증할 수 있었다.
 심혈관 원인의 사망·심근경색·뇌졸중에 대한 분석 역시 14.1 대 13.9 대 14.1%로 유의한 차이가 없었다.


칸데살탄, 관동맥사건 발생 유의하게 감소

CHARM
Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity
JAMA 2005;294:1794-1798

 ▶목적
 ARB 칸데살탄이 심부전 환자에서 심근경색 및 여타 관상동맥사건 발생에 미치는 영향을 평가했다.

 ▶방법
 NYHA(New York Heart Association) 심부전 단계 II~IV기에 해당하는 7599명(평균연령 66세)의 환자를 최적 약물요법에 더해 칸데살탄(타깃용량 1일 32mg) 또는 위약군으로 나눠 37.7개월(중앙값) 간 관찰했다.
 환자의 53%는 과거 심근경색 병력이 있었으며, 현재 협심증을 앓고 있는 경우도 24%에 달했다. 일차종료점은 심혈관 원인의 사망, 비치명적 심근경색의 복합빈도로 잡았다.

 ▶결과
 칸데살탄 그룹의 일차종료점 발생비율이 20.4%(775명)로 위약군(22.9%, 868명)과 비교해 유의한 감소효과를 나타냈다(P=0.004). 비치명적 심근경색 단독분석 역시 3.1 대 3.9%로 유의한 차이를 보였다(P=0.03). 심혈관 사망도 12.1 대 13.8%로 유의한 통계치에 이르렀다(P=0.01). 이차종료점이었던 치명적 심근경색, 돌연사, 비치명적 심근경색에서도 12.1 대 13.8%의 차이가 있었다(P=0.02). 하지만, 불안정형 협심증으로 인한 입원(10.4 대 10.5%, P=0.60)이나 관상동맥 재형성술(6.2 대 6.4%, P=0.60)에는 영향을 미치지 못한 것으로 연구팀은 설명했다.

 ■"CHARM-Alternative" 연구도 "Lancet 2003;362:772-776"에 발표됐다.
 불내약성으로 ACEI 사용이 어려운 심부전 환자에서 ARB 칸데살탄이 임상결과 개선에 있어 이를 대체할 수 있는가를 평가한 것으로, 칸데살탄군에서 33%(334명)·위약군에서 40%(406명)가 심혈관 사망 또는 만성심부전으로 인한 입원에 도달했다(비보정 시 P=0.0004, 다중변수 보정 시 P<0.0001). 약물 중단율은 두그룹이 30 대 29%로 비슷한 결과를 보여 내약성을 입증했다.




발사르탄 추가 심부전환자 사망률 감소

Val-HeFT

Valsartan Heart Failure Trial
NEJM 2001;345:1667-1675

 ▶목적
 심부전 환자를 위한 표준 약물요법에 ARB 발사르탄을 추가 시 장기간의 임상결과 개선효과를 평가했다.

 ▶방법
 NYHA 등급 II~IV에 해당하는 심부전 환자 5010명을 발사르탄(타깃용량 1일 2회 160mg) 또는 위약군으로 나눠 평균 23개월 기간 관찰이 진행됐다. 일차종료점은 두부문으로 나눴다.
 하나는 사망률이었으며, 사망률과 심폐소생술을 거친 심장마비·심부전으로 인한 입원·최소 4시간의 혈관확장제 투여 등으로 규정된 복합종료점이 다른 한축을 이뤘다.

 ▶결과
 모든 원인으로 인한 사망률은 발사르탄(19.7%, 495명)과 위약군(19.4%, 484명)이 차이를 보이지 않았다(P=0.80). 복합종료점 발생빈도는 발사르탄군이 위약군과 비교해 13.2%까지 낮췄으며(P=0.009), 이는 심부전으로 인한 입원의 차이(13.8 대 18.2%)에서 크게 기인한 것으로 분석됐다.
 하지만, 연구팀은 발사르탄·ACEI·베타차단제를 투여받은 하위그룹에 대한 사후분석에서 이들 조합의 잠재적 안전성에 대한 우려를 제기하기도 했다.

 ■"JACC 2002;40:1414-1421"에 발표된 하위그룹 분석에서는 ACEI 치료를 받지 않은 환자들을 대상으로 한 결과, 두가지 일차종료점 모두에서 각각 17.3 대 27.1%(P=0.017)와 24.9% 대 42.5%(P<0.001)로 발사르탄군이 위약군 대비 유의한 혜택을 나타냈다.
 연구팀은 이 하위그룹 분석결과가 ACEI로 치료받지 않은 심부전 환자에서 사망률 및 유병률에 긍정적인 영향을 미치는 ARB 효과를 확인했다고 밝혔다. 또한, 이를 토대로 ACEI 불내약성 환자에서 발사르탄 요법이 효과적이라고 부연했다.

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