아토르바스타틴 고용량 요법
저용량요법 보다 25% 줄여

　관상동맥질환(CAD)이 있는 환자에서 제2형 당뇨병과 경~중등도 만성 신질환(CKD) 병발된 경우에 강력한 지질저하요법으로 심혈관사건을 현저히 감소시킬 수 있음이 확인됐다.

고위험군에서 아토르바스타틴 80mg/d을 통한 강력한 지질저하요법이 저용량의 지질저하요법(10mg/d)에 비해 주요 심혈관사건 위험을 25% 감소시킨 것이다.

연구는 말기 신부전으로 이행되기 전의 경증~중등도의 신기능장애가 있으며 당뇨병과 CAD가 동반된 환자에서는 고용량의 지질저하요법으로 조기에 공격적으로 치료하면 심혈관질환의 재발을 줄일 수 있다는 관점을 제시해 주고 있다.

　TNT연구는 초고위험군의 LDL-C 목표치를 70mg/dL 이하로 할 것을 제시하는 근거를 제공했던 연구로 평가받고 있다.

　이번 후속분석은 CAD와 제2형 당뇨병 병발 환자를 대상으로 CKD 동반 여부 및 아토르바스타틴 투약 용량에 따른 주요 심혈관사건 발생률에 미치는 영향을 조사했다(Mayo Clin Proc 2008;83:870).

　분석대상은 1만1명의 CAD 환자 중 당뇨병력을 가지고 있으며, 아토르바스타틴 10mg/d을 8주간 투약한 후 LDL-C가 130mg/dL 이하로 조절된 비교적 동일한 조건의 지질 농도를 갖은 환자들을 대상으로 아토르바스타틴 10mg/d 또는 80mg/d을 복용토록 했다.

　중간값 4.8년간 추적 후 당뇨병과 CKD를 동반한 환자 546명 중 17.4%가, 정상 eGFR을 가진 당뇨병 환자 885명 중 13.4%가 주요 심혈관사건을 경험했다(HR 1.32, p＜0.05).

10mg 투약군과 비교시 80mg 군은 당뇨병과 CKD 병발 환자에서 심혈관사건의 상대위험을 35% 감소시켰다(HR 0.65, p=0.04).

정상 eGFR군에서 상대적 위험도의 차이는 10%였다(HR 0.9, p=0.56). 두 용량 모두 내약성은 우수했다.

CAD 환자 신장 기능
심혈관사건 독립 예측인자

　당뇨병과 CKD 병발 환자는 한가지 질환만 가진 환자보다 주요심혈관사건 및 사망위험이 높고, 이는 진행성 신부전 위험 증가로 이어진다.

또한 이들은 신부전 말기에 도달하기 전 심혈관질환으로 사망할 확률이 높다. TNT연구에 대한 후속 분석 결과 역시 CAD와 당뇨병 동반 환자의 신기능이 미래 심혈관사건의 중요한 독립적 예측인자임을 보여주고 있다.

　이전 연구들을 통해 알려진 것처럼 심혈관위험은 CKD보다 당뇨병 환자에서 더 높으나, 최초의 주요 심혈관사건은 당뇨병 유무를 떠나 정상 신기능 환자보다 CKD 환자에서 30% 정도 높다(J Am Soc Nephrol 2005;16:3748).

중등도 지질저하요법
심혈관사건 감소 역부족

　한편 이상지혈증은 당뇨병과 CKD의 조절가능한 심혈관 위험인자로 인식된다.

　최근들어 고위험군에 대한 공격적 지질저하요법이 강조되고 있는데 근래의 연구들을 보면 당뇨병을 동반한 말기신부전 환자에서 중등도의 지질저하요법은 심혈관 결과를 지속적으로 개선시키기에 너무 늦다고 보고하고 있다.

또한 경~중등도 CKD 동반 환자에서 중등도의 지질저하요법으로는 심혈관 결과 개선에 한계가 있음이 지적되어 왔다.

　이번 분석에서 당뇨병을 동반한 CKD 환자에서 80mg 아토르바스타틴을 통한 공격적 지질저하요법은 10mg 요법과 비교시 주요 심혈관사건을 현저히 감소시켰다.

　사실 저용량 아토르바스타틴을 복용했음에도 불구하고 당뇨병과 CKD 병발 환자의 절반 이상(51.3%)이 시험기간인 5년 중 심혈관사건(any cardiovascular event)을 경험했다는 사실은 공격적인 지질저하요법이 필요함을 시사하고 있다.
　이같은 결과는 새로운 내용이기는 하지만 기대하지 못했던 바는 아니다. 관상동맥질환은 속발적인 허혈성 심혈관사건 위험을 높인다. 또한 당뇨병과 신기능부전은 CAD가 없는 환자에서 CAD 위험인자로 고려되고 있다.

그러므로 CAD와 함께 당뇨병 또는 신기능부전을 동반한 환자들은 허혈성 심혈관사건 고위험군으로 분류할 수 있고 저위험군에 비해 고용량 아토르바스타틴요법을 통해 보다 큰 혜택을 우릴 것으로 기대된다. 일반적으로 치료효과는 최고 위험군에서 가장 높기 때문이다.

고용량 아토르바스타틴요법은 급성 관상동맥증후군, 뇌졸중 또는 노인 및 심부전 등 기타 고위험군을 대상으로 한 각각의 연구들을 통해 뚜렷한 혜택이 확인됐다.

낮은 독성·내약성 우수
부작용 우려 잠재워

　신기능 손상 또는 신장애 기왕력자에 대한 스타틴의 잠재적 독성의 우려는 CKD 환자에 대한 사용을 제한해 왔다.

　그러나 National Lipid Association의 스타틴 안전성 평가 특별조사단의 2006년 권고안은 이들에게 스타틴 사용을 배제하지 말 것을 지시하고 있다.

이번 분석 결과처럼 CAD, 당뇨병, CKD 병발 환자에서 아토르바스타틴 80mg/d의 심혈관계 혜택 및 안전성은 고용량 아토르바스타틴의 낮은 독성과 우수한 내약성에 대한 이전 보고와 일치하고 있다(Am J Cardiol 2006;97:61).

　현재 ADA, AHA/ACC, NCEP-ATPIII 가이드라인은 CAD와 당뇨병 병발 환자의 LDL-C를 70mg/dL 이하로 낮출것을 권고하고 있다. 한편 KDOQI(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 가이드라인은 당뇨병과 CKD 병발 환자 역시 이상적인 LDL-C 목표치를 70mg/dL 이하로 제시한다.

연구의 한계점


　이번 분석은 몇가지 한계점을 가진다.
　먼저 24시간 소변에서의 크레아티닌을 측정하여 도출한 크레아티닌 청소율(Cr Clearance)이 아닌 혈중 크레아티닌에서 계산하여 추측한 eGFR(estimated GFR)에 근거해 CKD 환자를 분류했다.

　그러나 CKD환자와 정상 eGFR 환자 사이 기저 혈중크레아티닌 농도의 차이는 eGFR 차이를 통한 평가가 정확했다는 증거라고 볼 수 있다고 연구팀은 설명한다.

　둘째, CKD를 동반하지 않은 당뇨병 환자에 대한 결론은 분석에 포함된 환자수가 적다는 한계를 가진다. 또한 말기 신부전 환자는 TNT연구에 포함되지 않았기에 분석대상은 경~중등도 CKD 환자로 제한된다.


　전문가에게 물었습니다

"조기 적극적 지질강하" 거듭 강조해야


　신 현 호
　관동의대 교수·제일병원 심장내과


　▶경~중등도 CKD 환자에서 고용량 스타틴요법의 효과 및 안전성은?

　말기신부전증으로 이행하기 전에 당뇨병이 동반된 경~중등도의 신부전 환자에서는 가급적이면 조기에 적극적인 지질강하요법이 중요하다는 사실이 새삼 강조될 필요가 있다고 보여진다.

　안전성 문제에서는 고용량일 경우 저용량에 비해 부작용이 증가할 가능성이 있는 것은 사실이다. 스타틴의 주요 부작용인 간기능과 근육에 이상이 초래될 수 있다.

정상 간효소수치 상한선의 3배 이상 증가하는 간독성이 나타난 경우는 고용량을 사용한 환자에서는 273명 중 4명(1.5%), 저용량의 경우는 273명 중 1명(0.4%)으로 미미한 수준으로 보여진다. 치명적인 횡문근융해증으로까지 진행될 수 있는 근독성을 나타내 주는 크레아틴 kinase가 정상 상한치의 10배까지 증가한 경우는 한명도 없었다.

국내 환자 대상 임상연구 필요

　그러나 실제적으로 우리나라에서도 꼭 고용량의 사용이 필요한지에 대해서는 여러 각도로 고려되어야 하며 임상적 연구가 좀 더 필요할 수 있으리라고 생각한다.

　약물별 차이에서는 과거cerivastatin 같이 현격한 위험성이 표출되어 퇴출된 약물을 제외하고는 현재까지 안전성에서 큰 차이는 없어 보인다. 그러나 병합요법시에 대사과정 등에서 서로 부작용을 높일 수 있는지에 대해서는 약물상호간의 작용을 고려해 볼 필요는 있으리라고 본다.

　▶ CAD 당뇨병을 동반한 말기 신부전 환자에서의 적절한 지질 관리법은?

　말기 신부전 환자는 혈액 투석을 시행하며 신장이식을 결정해야 하는 경우로 지질 개선치료제 사용은 별 의미가 없다고 생각된다.

4D(German Diabetes and Dialysis) 연구 결과에서도 혈액투석 치료를 받는 당뇨병이 동반된 말기 신부전환자에서 중용량의 아토르바스타틴 치료로 별 이득이 없었다고 보고하고 있으며 오히려 치명적 뇌졸중의 위험을 2배 증가시켰다고 한다.

　이러한 환자에서는 적극적인 지질강하제의 치료보다는 일반적인 생활요법이 가능하다면 강조되어야 한다.

　이러한 점에서 말기신부전으로 이행되기 전에 경~중등도의 신부전 시기인 조기에 고용량의 스타틴요법 등 적극적인 지질관리가 더욱 중요하다고 본다.