조골세포 의한 골 형성 촉진 작용
골 미세구조 자체 복원시켜 골절위험 현저히 감소
골소실 억제 초점 맞춘 기존 치료제와 차별
서 론
2006년 보건복지부가 발표한 국민건강영양조사에 따르면 한국인 1000명당 약 42명 정도가 골다공증 환자이며, 또한 1995~2005년 국민건강보험공단 건강보험통계연보에 의하면 골다공증은 외래 질병 중 가장 큰 증가 추이를 보인 질환 중 하나로, 급여 지급 건수가 1995년 9만4000건에서 2005년 100만건으로 10.6배 증가했다.
특히 50세 이상의 폐경 후 골다공증 환자 2명 중 1명은 평생 동안 골다공증성 골절로 고통 받는 것으로 추정된다. 이러한 골다공증성 골절은 생명에 치명적일 수 있는데, 고관절 골절로 고통받는 65세 이상의 여성 환자 가운데 21%는 1년 이내에 사망하게 된다.
고관절 골절 발병률은 인구 증가와 고령화 등으로 인해 2050년에는 전 세계적으로 240% 증가할 것으로 예상된다.
골다공증 치료제
골다공증의 약물학적 치료의 목표는 환자의 일생동안 골절을 예방하고 골다공증으로 인한 유병률 및 사망률을 최소화하기 위해 골절의 위험을 안전하게 감소시켜 골강도를 유지 또는 증가시키는 것이다.
골다공증 치료를 위해 가장 흔히 사용되고 있는 약물은 칼슘과 비타민 D, 에스트로겐(프로게스테론과 병용 또는 단독), 비스포스포네이트, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs), 칼시토닌 등이다.
최근에는 부갑상선 호르몬(Parathyroid hormone, PTH)이 골다공증 치료 약물로 등장하였다. 골흡수를 감소시키는 다른 치료제와 달리, PTH는 골아세포에 의한 골 형성을 촉진하는 동화물질(anabolic agent)로 척추와 비척추 골절의 위험도를 감소시키며, 척추, 대퇴골과 전체 골밀도를 증가시키는 것으로 입증되었다.
2002년 11월 미국 FDA에 의해 부갑상선 호르몬인 teriparatide 주사(Forsteo®, Eli Lilly)가 골다공증치료제로 승인 받았으며, 2006년 5월에는 국내 식약청의 승인을 받아 작년 7월 국내 시판되었다.
약물학
부갑상선 호르몬은 부갑상선에서 분비되는 84개의 아미노산으로 구성된 polypeptide로 혈중 칼슘 농도에 민감하게 반응한다. 다른 펩타이드 호르몬처럼 N-terminal과 C-terminal 영역이 있고 주된 호르몬의 생물학적 활성은 N-terminal의 1-34조각에 있다.
Teriparatide는 사람의 N-terminal의 84개 아미노산의 부갑상선 호르몬과 동일한 서열을 갖는 rhPTH 1-34을 함유하는 합성 polypeptide 호르몬이다.
부갑상선 호르몬은 칼슘과 인의 항상성을 유지하는데 필수적인 호르몬 중 하나이다. 부갑상선 호르몬은 신장세관에서 칼슘 재흡수와 골흡수 촉진을 통해 혈중 칼슘 농도를 유지한다.
부갑상선 기능항진증에서처럼 만성적으로 높은 부갑상선 호르몬에 노출되면 골 흡수가 일어나나 단기간의 간헐적 부갑상선 호르몬 투여는 오히려 골흡수보다 골형성이 촉진된다.
부갑상선 호르몬에 의해 조골세포는 분화 및 기능이 증가되고 이로 인해 콜라겐이 축적되고 골기질을 무기질화시켜 골질 개선 효과를 나타낸다.
약동학
Teriparatide은 피하주사 후에 광범위하게 흡수되며, 생체이용률은 95%이다. 혈청 반감기는 피하주사 후 약 1시간이며, 최고혈중농도 도달시간은 약 0.5시간이다. 간에서 대사되며, 이후 신배설(90%)된다.
적응증
폐경기 이후 여성 및 골절의 위험이 높은 남성에 대한 골다공증의 치료.
용법·용량
프리필드펜 주사 형태로 권장용량은 1일 1회 이 약 20mcg을 대퇴부 또는 복부에 피하주사한다. 사용기간은 최대 18개월이다. 음식섭취가 불충분한 경우에는 칼슘과 비타민D 보조제를 추가적으로 섭취해야 한다.
임상효과
포스테오의 대표적인 임상연구인 2001년 Neer 등에 의해 New England Journal of Medicine에 실린 Fracture Prevention Trial에서 기존에 이미 골다공증성 골절이 있었던 폐경 후 여성 골다공증 환자 1637명을 대상으로 실시한 대규모 임상연구 결과 teriparatide(20mcg 1일 1회 피하주사)군에서 18개월 복용 후 위약 대비 새로운 척추골절을 65%, 새로운 복합골절을 77%, 또한 비척추 골절을 53% 유의하게 감소시켰다.
2002년 Body 등은 폐경 후 골다공증 여성 환자 146명을 대상으로 골밀도, 비척추 골절의 발생, 골교체에 대한 teriparatide(40mcg 1일 1회 피하주사), bisphosphonate제제인 alendronate(10mg 경구투여)의 효과를 비교하였다.
치료 3개월 후 teriparatide군은 골밀도가 12.2% 증가했으나 alendronate군에서는 5.6% 증가하여, teriparatide는 alendronate에 비해 골밀도를 2배 이상 개선시켰다. 또한 teriparatide군은 alendronate군에 비해 비척추 골절이 유의하게 적었다.
국내 허가를 위해 제출한 3상 임상 결과에 의하면, 폐경기 골다공증 여성 환자에게 teriparatide를 21개월 동안 1일 20mcg 투여 시 1개 이상의 중등도 또는 중증의 새로운 척추 골절이 발생할 위험도가 위약대비 90% 감소하는 것으로 나타났다.
또한 골절의 경중에 관계없이 모든 척추 골절의 발생 위험을 65% 감소시켰으며 2개 이상의 새로운 척추 골절의 발생 위험도 역시 77% 감소시켰다. 또한 투약 중단 후에도 척추 골절의 경우 18개월 동안 치료효과가 지속되는 것으로 밝혀졌다.
가장 최근의 연구는 EUROFORS(European Forsteo Sequential Trial)이다. EUROFORS 연구는 골다공증 치료경험이 전혀 없었던 환자, 기존 골흡수억제제를 복용하던 환자, 기존 치료제에 대한 부작용으로 복용을 중단했던 중증 골다공증 환자들을 대상으로 teriparatide의 효과를 측정하였다.
치료 후 세 군 모두에서 척추, 골반 전체, 대퇴부의 골밀도가 증가한 것으로 나타났다. 특히 기존 골흡수억제제 치료에 실패했거나 부작용 때문에 복용을 중단했던 환자들의 골밀도가 alendronate를 복용했던 군에서 9.3%, etidronate를 복용했던 군에서 13.3% 증가해 치료를 받아본 경험이 없는 환자군과 유사한 수준으로 증가하여 이를 통해 기존 치료제 복용과 상관없이 약효가 나타나는 것이 입증되었다.
또한 teriparatide 사용기간이 늘어날수록 척추, 골반 전체, 대퇴부의 골절 위험이 감소하였다.
부작용 및 금기
본제와 관련된 이상반응은 두통, 무력증, 경부통, 고혈압, 협심증, 실신, 구토, 변비, 현기증, 우울증, 불면, 고요산혈증, 고칼슘혈증에 제한적으로 나타났다.
FDA는 쥐를 대상으로 한 동물실험에서 골육종의 발생률 증가와 관련하여 "black-box" 경고 표시를 지시한 바 있으나, 이러한 효과는 인간에게 상용되는 용량인 20mcg의 3~60배 노출 범위에 해당하며, 용량 및 치료 기간에 비례하여 나타났다.
이와 관련한 금기 대상은 뼈의 파젯병 또는 원인불명의 alkaline phosphatase 수치 상승, 골단 절개 또는 골격 방사선요법 실시를 포함한 골육종 위험 증가 환자, 골전이 또는 골종양 기왕력자, 골다공증 외의 대사성 골질환자, 고칼슘혈증 환자이다.
결 론
Teriparatide는 세계 최초로 승인된 국내 유일의 골형성제로서, 기존 치료제가 골소실 억제에 초점을 맞춘데 비해 골을 생성시키는 차별성을 갖고 있다.
조골세포에 의한 골 형성 작용을 촉진하여 골의 양을 증가시키고, 골 미세구조 자체를 복원하여 골 직경까지 증가시킴에 따라 빠른 시간 내에 골밀도를 증가시키고, 중증 골다공증의 심각한 합병증인 골절 위험을 현저히 감소시키는 것으로 나타났다.
골다공증에 의한 골절은 개인의 수명 단축과 삶의 질 저하뿐만 아니라 가족과 사회에 큰 부담을 안기게 된다.
복용방법의 불편과 부작용 및 제한된 효과로 골다공증 치료제 투여에 제한을 받는 많은 환자들에게 부갑상선 호르몬은 새로운 치료제가 분명하다.
또한 폐경 후 골다공증 환자의 골절 예방에 있어 장기적으로 오히려 비용 효과적인 치료적 선택이 될 수 있을 것이다. 자료제공:KIMS 편집부
김수미 기자
smkim@monews.co.kr