최근 대한결핵 및 호흡기학회에서 주관한 KATRDIC (Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases International Conference) 2020 온라인 국제학술대회가 개최됐다. 이번 학술대회에서는 '급성 기관지염 치료에서 Dihydrocodeine 복합제+Pelargonium의 효능 및 안전성'에 관한 3상 임상시험 결과가 발표되었다. 본 연구는 6개의 센터에서 6명의 책임연구자에 의해 진행된 임상시험으로, 이 중 임성용 교수(성균관의대)가 강연한 내용을 요약 정리했다. 

 
급성 기관지염 환자에서 Dihydrocodeine 복합제+Pelargonium의
효능 및 안전성: 이중맹검 무작위대조 3상 임상시험 결과 

기침 및 급성 기관지염
기침은 유해물질이 기도 내로 들어오는 것을 방지하고, 폐와 기관지의 분비물을 제거하는 정상적인 신체 방어 작용이다. 병원을 방문하는 가장 흔한 호흡기 증상으로 감기에서 폐암에 이르기까지 다양한 원인에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 최근과 같이 COVID-19가 유행하는 시기에는 기침이 매우 민감한 증상이므로 빠른 치료를 요구하는 경우가 많다.

급성 기관지염은 폐렴 징후가 없는 기관-기관지분지(tracheobronchial tree)에서의 염증을 의미한다. 바이러스가 가장 흔한 원인으로 약 90%를 차지하고, 나머지 10%는 세균에 의해 발생한다. 가장 빈번하게 나타나는 증상은 기침과 객담이며, 3주 이내로 지속된다. 만약 3주 이상 기침이 지속된다면 다른 원인을 확인해야 한다. 기침 등의 증상을 완화시키는 것이 주된 치료로 진해제, 거담제 등을 주로 사용한다.
　
기침의 치료 알고리즘
미국흉부의사학회(American College of Chest Physician, ACCP)에서 권고하는 급성 기침 치료 알고리즘에 따르면 병력 청취가 중요하다. 특히 최근과 같이 COVID-19 유행 시기에는 여행력 등을 확인해야 한다. 각혈, 음성장애, 고령에서 COPD 의심, 호흡곤란, 쉰목소리, 발열, 체중감소, 부종, 구토, 재발성 폐렴, 청진 시 이상음 등 중증의 증상을 동반하는 경우 COPD, 천식, 심부전 등을 확인하고 치료해야 한다. 증상이 경증이라면 천식이나 COPD 등의 기저질환이 있는 지를 확인하고 감염과 관련 있는 경우 상기도감염, 하기도감염을 구분하여 치료한다.
　
급성 기관지염 치료약제
- 진해제
급성 기관지염의 치료에는 주로 진해제, 거담제가 사용된다. 진해제는 기전이나 원인 질환에 관계없이 기침을 억제하는데, 중추성 진해제는 연수의 기침 중추를 직접 억제하거나 기침 중추 역치를 증가시켜 기침을 억제한다. 중추성 진해제로는 마약성으로 분류되는 morphine, codeine, dihydrocodeine이 있고, 그 외 비마약성인 dextromethorphan 등이 있다. 말초성 진해제는 구심성 경로에서 C-섬유를 억제하는 기전으로 levodropropizine 등이 있다. 그 외 theobromine 등이 있는데, TRPV-1 (transient receptor potential vanilloid-1)을 차단하여 진해작용을 나타낸다. 
　
- 거담제
거담제는 기관지 점액의 분비를 감소시키거나 점액의 배출 능력을 증가시키는 약제로 분비촉진제, 점액조절제, 점액용해제, 점액활성제로 나뉜다. 분비촉진제는 기도 분비물의 수분을 증가시켜 객담 배출을 향상시키는 약제로 guaifenesin 등이 있다. Carbocysteine, 항콜린제 같은 점액조절제는 점액의 분비를 직접 조절하거나, 점액 구성성분인 DNA/실모양액틴 그물망 형성을 방해한다. 점액용해제는 점액의 점성도를 감소시킨다. 

대표적인 약제인 N-acetylcysteine은 점액의 이황결합을 분해하여 용해시키고 배출시키는 역할을 한다. 점액용해제는 항염증, 항산화 효과도 있어 급성 기관지염뿐만 아니라 COPD나 다른 만성 호흡기질환에서도 증상 악화를 줄여주는 목적으로 많이 사용되고 있다. 점액활성제는 섬모에 작용하여 청소능을 증가시키므로 기침 청소율 촉진제(cough clearance promoter)로도 불리는데, ambroxol 등이 있다. 
　
급성 기관지염의 새로운 치료제: Dihydrocodeine 복합제+Pelargonium 
최근 새롭게 출시된 진해거담제 개량신약인 코대원에스시럽은 dihydrocodeine 복합제(dihydrocodeine tartrate, DL-methylephedrine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, ammonium chloride)에 천연물 생약성분인 pelargonium sidoides를 추가했다. 기존 dihydrocodeine 복합제에 거담제인 pelargonium 추출물을 추가함으로써 보다 강력한 거담 효과를 나타내 급성 기관지염의 증상을 개선시킨다.

Dihydrocodeine 단일제는 중증의 통증 완화에 사용되는 반면, dihydrocodeine 복합제는 기침 치료목적으로 사용이 가능하다. 항히스타민제인 chlorpheniramine과 기관지확장제인 methylephedrine도 기침 완화에 효과적이고 ammonium chloride는 가래 배출을 용이하게 한다.

Pelargonium은 항바이러스, 항박테리아 효과가 있으면서 점액을 용해시키는 여러 기전으로 작용하는 거담제이다. 여러 임상연구 결과, 급성 기관지염 환자에서 위약군 대비 pelargonium 투여군에서 기관지염 중증도 점수(bronchitis severity score, BSS)가 유의하게 감소했다. 특히 객담 증상에 있어서 위약 대비 매우 효과적인 것으로 나타났다<그림 1>. 

한국인 3상 임상연구 결과
- 연구배경 및 방법
최근 실시된 무작위 이중맹검, 활성대조, 다기관 임상연구에서는 급성 기관지염 환자에서 pelargonium, dihydrocodeine 복합제 대비 dihydrocodeine 복합제+pelargonium의 효능 및 안전성을 검증하였다. 한국인을 대상으로 실시된 최초의 dihydrocodeine 복합제 임상시험으로 각각의 대조약에 대한 dihydrocodeine 복합제+pelargonium의 우월성을 입증했다. 19-80세의 성인 남녀 중 증상 발현 48시간 이내에 기침과 객담이 있고, 무작위배정 기준으로 BSS 5점 이상이면서 객담 점수 1점 이상인 환자를 대상으로 진행했다. 각각 dihydrocodeine 복합제+pelargonium군, dihydrocodeine 복합제군, pelargonium군으로 무작위 배정하여 투여했다. 1차 평가변수는 4일 차 BSS 총점으로 약물의 빠른 증상 개선 효과를 평가했다. 2차 평가변수는 7일 차 BSS 총점과 4일 차 및 7일 차 증상별 BSS 점수의 변화, 반응률, 치료 유효율, 전반적인 개선, 치료 만족도 등을 확인했고, 안전성에 대한 모니터링은 12일 차까지 지속되었다. 
　
- 평가변수 항목
BSS는 총 5항목(기침, 객담, 수포음, 흉통, 호흡곤란)의 주요 기관지염 증상에 대해 5단계(0: 없음, 1: 경미함, 2: 보통, 3: 심각함, 4: 매우 심각함) 점수로 나누어져 있는데, BSS 점수 감소는 증상 개선을 의미한다. 반응률은 BSS가 3점 이하로 떨어졌거나 감소치가 7점 이상인 환자의 비율이었다. 전반적인 개선은 0점(개선없음 또는 악화)부터 4점(완전히 회복됨)에 걸쳐 점수화되었다. 치료 유효율은 전반적인 개선도를 토대로 5단계 척도 중 "완전히 회복됨" 또는 "상당히 개선됨"으로 응답한 환자의 비율이었다. 치료 만족도는 치료 결과에 대해 "매우 만족" 또는 "만족"으로 응답한 환자의 비율로 정의되었다. 
　
- 연구결과
1차 평가변수인 치료 4일 차 BSS 총점은 dihydrocodeine 복합제+pelargonium군에서 기저시점 대비 3.56점 감소하여 가장 우수한 효과를 나타냈고, dihydrocodeine 복합제군 대비 32%, pelargonium군 대비 36% 더 감소했다<그림 2>. 이는 dihydrocodeine 복합제+pelargonium군이 대조군에 비해 기침, 객담 등 기관지염 증상을 빠른 시간 내에 효과적으로 개선시키는 것을 의미한다. 더불어 이러한 경향은 치료 종료 시점인 7일 차까지 유의하게 지속되었다. 

치료 4일 차 기침 점수 또한 dihydrocodeine 복합제+pelargonium군에서 dihydrocodeine 복합제군 대비 25%, pelargonium군 대비 55% 더 감소해 세 군 중 감소 수치가 가장 커서 기침 증상 개선에 효과를 보였다. 4일 차 객담 점수도 dihydrocodeine 복합제+pelargonium군에서 pelargonium군 대비 27%, dihydrocodeine 복합제군 대비 56% 더 감소해 가장 우수한 효과를 나타냈다. 

Dihydrocodeine 복합제+pelargonium군의 치료 4일 차 및 7일 차의 총 BSS 점수 및 기침, 객담 점수는 기저시점 대비 시간이 경과함에 따라 유의하게 감소하는 경향을 보여, 빠른 시간 내 효과적으로 증상이 개선되어 7일 차에는 거의 완치되는 것으로 나타났다. 반응률의 경우 dihydrocodeine 복합제+pelargonium 치료 4일 차에 약 79%, 치료 7일 차에는 100%로, 초기 반응률이 빠르게 나타나 7일 차까지 안정적으로 약물의 효과가 유지되는 것을 알 수 있다. 시험자와 시험대상자가 치료 또는 개선되었다고 평가한 비율인 치료 유효율은 dihydrocodeine 복합제+pelargonium군에서 다른 대조군들에 비해 4일 차, 7일 차 모두 유의하게 높게 나타났다. 치료 만족도의 경우 치료 7일 차에 dihydrocodeine 복합제+pelargonium군에서 93%로 높은 결과를 나타냈다.

Dihydrocodeine 복합제+pelargonium군에서 약물이상사례를 경험한 환자는 단 4명(5.97%)으로, 약물안전성에서도 나머지 두 군과 유의한 차이가 없었다. 또한 sugar-free 시럽제로 백당이 포함된 다른 시럽제에 비해 혈당 수치에 영향이 적어 안전하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
　
결론
종합해보면, dihydrocodeine 복합제+pelargonium은 복용 4일 차에 빠른 증상 개선 효과 나타내, BSS 총점, 기침, 객담을 유의하게 감소시켰으며, 복용 7일차까지 효과가 지속되었다. 이러한 결과는 dihydrocodeine 복합제 또는 pelargonium 단독 사용에서의 점수 대비 유의한 차이를 나타내 dihydrocodeine 복합제+pelargonium의 우수한 진해거담 효과를 입증하였다. 더불어 dihydrocodeine 복합제+pelargonium은 대조군에 비해 반응률, 치료 유효율, 만족도 등도 높았고, 유의한 이상사례도 관찰되지 않았다. 결론적으로 새로운 조합의 5제 복합제인 dihydrocodeine 복합제+pelargonium 시럽은 dihydrocodeine 복합제 또는 pelargonium보다 급성 기관지염 증상 개선에 더욱 우수한 약제임을 입증하여, 국내 호흡기 환자에게 좋은 선택지가 될 수 있을 것으로 생각된다.  

정리·메디칼라이터부